Afatinib API برای درمان چیست؟

در تاریخچه درمان هدفمند سرطان ریه،-نسل اول مهارکننده‌های EGFR پیشگام پزشکی دقیق بودند، اما اثربخشی آنها به دلیل مقاومت اکتسابی محدود شد.Afatinib APIبرای غلبه بر این تنگنا توسعه داده شد. به عنوان یک مهارکننده تیروزین کیناز نسل دوم EGFR، مزیت اصلی آن در کلاهک آکریل آمید منحصربه‌فرد آن نهفته است که می‌تواند یک پیوند کووالانسی برگشت‌ناپذیر با باقی‌مانده‌های سیستئین در حوزه EGFR کیناز ایجاد کند و در نتیجه به مهار پایدار هدف دست یابد. مهمتر از آن، این یک-مهارکننده هدف منفرد نیست، بلکه یک مسدودکننده طیف وسیع- است که کل خانواده گیرنده ErbB را پوشش می‌دهد و فعالیت مهاری برگشت‌ناپذیری را علیه EGFR، HER2 و ErbB4 نشان می‌دهد.

🧬 کینازولین{0}}پیکربندی مولکولی پایدار کایرال سرجنگی آکریل آمید

مولکول afatinib API از چهار واحد فارماکودینامیک هسته تشکیل شده است: یک هسته 6،7-دیگر جایگزین شده کینازولین، یک قطعه اتصال 3{7}}کلرو-4{10}فلوروآنیلین، یک (3S) کایرال تتراهیدروفوران اتر ترمینال اتر والری زنجیره جانبی{1} فقط زنجیره جانبی تتراهیدروفوران با پیکربندی S دارای قابلیت اتصال پاکت کیناز بهینه است، در حالی که ایزومر راسمیک فرم R به طور قابل توجهی میل هدف را کاهش می دهد. چرخه‌سازی انتخابی، تفکیک کایرال و فرآیندهای تبلور مجدد بی‌هوازی در دمای پایین، واسطه‌های کوینازولین حلقه باز، اسیدهای کربوکسیلیک هیدرولیز آکریل آمید و ناخالصی‌های هیدروکربن آروماتیک دفلورینه شده را حذف می‌کنند و از تداخل این ناخالصی‌ها در سنجش کیناز IC50 و تشخیص کمی پروتئین‌های تومورفوریل جلوگیری می‌کنند.

اگر آکریل آمید انتهایی , -نوک کربونیل غیراشباع وجود نداشته باشد، مولکول فقط می تواند به طور برگشت پذیر جیب ATP را اشغال کند و نمی تواند یک پیوند کووالانسی دائمی تشکیل دهد که در نتیجه مدت زمان مهار کیناز به طور قابل توجهی کوتاه می شود. اگر هسته آروماتیک کینازولین جایگزین شود یا پیکربندی تتراهیدروفوران کایرال معکوس شود، مولکول نمی تواند در حفره آبگریز باریک ErbB کیناز جاسازی شود، که منجر به از دست دادن تقریباً{2}}فعالیت بازدارندگی هدف تابه-می شود. ستون فقرات کونژوگه کایرال کایرال-فلوروآنیلین-اکریلامید پیش نیاز اصلی برای مسدود کردن برگشت ناپذیر سیگنال دهی ErbB توسطAfatinib API. می توان آن را به مدت 24 ماه در دمای 2-8 درجه در محیطی سبک-محافظت شده، مهر و موم شده و خشک نگهداری کرد. آکریل آمید به راحتی در محلول های آبی تحت دماهای بالا یا شرایط قلیایی قوی هیدرولیز و غیرفعال می شود. پس از پاساژهای متعدد سلول های تومور H1975 و BT474 و انکوباسیون شبیه سازی شده با پلاسمای موش، پودر خالص شده یک ترکیب مولکولی پایدار و تجزیه نشده را در یک دوره طولانی حفظ می کند.

حلقه آروماتیک کینازولین، زنجیره جانبی فلوئوروآنیلین و نوک آکریل آمید، نواحی عملکردی اصلی برای اعمال فعالیت سرکوب‌کننده تومور کووالانسی- هستند. پس از جذب خوراکی، afatinib وارد جریان خون می شود و با تکیه بر ویژگی های لیپیدی{2}}آب متعادل خود، به غشای سلول تومور نفوذ می کند تا به دامنه کیناز داخل سلولی برسد. هسته کینازولین به طور پایدار در محفظه اتصال ErbB ATP-از طریق انباشته شدن π-پ و پیوندهای هیدروژنی تعبیه شده است. فلوروآنیلین حفره آبگریز را در انتهای دیستال پاکت پر می کند و نوک آکریل آمید را دقیقاً نزدیک گروه سولفیدریل سیستئین فعال کیناز قرار می دهد. افزودن مایکل یک پیوند کووالانسی پایدار را تشکیل می دهد که به طور دائم محل کاتالیزوری کیناز را مسدود می کند و اتصال ATP و اتوفسفوریلاسیون گیرنده را مهار می کند. هنگامی که آکریل آمید هیدرولیز می شود، حلقه کینازولین باز می شود یا پیکربندی کایرال معکوس می شود، همه پیوندهای هیدروژنی متعدد و ظرفیت اتصال کووالانسی ناپدید می شوند و فعالیت بازدارنده در برابر تکثیر تومور به طور کامل از بین می رود. ستون فقرات مزدوج چهار واحدی، پیش نیاز لازم برای اثر بخشی afatinib API است.

گروه‌های آمید قطبی و اتر به طور هم افزایی ضریب تقسیم آب لیپید{0}} را با حلقه فلورآروماتیک کینازولین آبگریز متعادل می‌کنند. آکریل آمید و اتر تتراهیدروفوران قطبیت متوسطی را ایجاد می کنند و امکان پراکندگی یکنواخت در بافرهای اسیدی خوراکی و محیط کشت سلول تومور را فراهم می کنند. چهارچوب آبگریز معطر دوگانه حلالیت لیپید را افزایش می‌دهد و امکان نفوذ سریع به سد غشای سلولی تومور جامد و تجمع در سرطان ریه و ضایعات تومور پستان را فراهم می‌کند. مولکول های کوچک بسیار قطبی برای نفوذ به ماتریکس متراکم تومورهای جامد تلاش می کنند و مشتقات بسیار آبگریز تمایل به تجمع در کبد دارند و سمیت متابولیک را افزایش می دهند. Afatinib API کارایی غنی‌سازی ضایعات توموری را با عملکرد پراکندگی فرمول متعادل می‌کند، و آن را برای کشت سلول‌های تومور جهش یافته در مقیاس بزرگ و غربالگری PMC زیرگروه ErbB کیناز با کارایی بالا مناسب می‌سازد.

⚙️مسدود کردن دائمی سیگنال‌دهی ErbB از طریق یک مسیر سه لایه-از تکثیر تومور جلوگیری می‌کند.

در یک ارگانیسم سالم، فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) به گیرنده‌های ErbB متصل می‌شود، کینازها به طور متوسط ​​فعال می‌شوند، تکثیر سلولی و مهاجرت هموستاز طبیعی را حفظ می‌کنند و سطح بیان پایه مسیرهای پایین‌دست RAS/RAF/MEK/ERK و PI3K/AKT بسیار پایین است. هیچ کوینازولین اگزوژن به طور کووالانسی در چرخه های متابولیک سلول های اپیتلیال وجود ندارد.

با این حال، در سرطان ریه سلول‌های کوچک EGFR-جهش یافته، سرطان سینه تقویت‌شده HER2{{4} و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، گیرنده‌های خانواده ErbB تحت فسفوریلاسیون خودبه‌خودی مداوم قرار می‌گیرند. همودایمرها/هترودایمرها به طور مداوم مسیرهای تکثیر پایین دست، ضد آپوپتوز و متاستاز را فعال می کنند که منجر به تکثیر نامحدود تومور، تهاجم و متاستاز می شود. مهارکننده های برگشت پذیر EGFR نسل اول فقط همودایمرهای EGFR را مهار می کنند، در حالی که مسیر بای پس HER2/HER3 به طور مداوم فعال می شود و به سرعت منجر به مقاومت دارویی می شود.Afatinib APIبا خلوص غیر استاندارد حاوی ناخالصی های هیدرولیز آکریل آمید است که ظرفیت اتصال کووالانسی خود را از دست می دهد و فقط مهار کیناز برگشت پذیر گذرا را فراهم می کند و در نتیجه نتایج آزمایش حساسیت تومور در شرایط آزمایشگاهی مخدوش می شود. داروهای شیمی درمانی به تنهایی فاقد ویژگی هدف گیری هستند، سلول های اپیتلیال طبیعی را به طور گسترده می کشند و عوارض جانبی سمی شدیدی ایجاد می کنند.

Afatinib API در بافت‌های تومور جامد به دلیل ویژگی‌های متعادل لیپیدی-آب خود تجمع می‌یابد و بر اساس ساختار سرجنگی کووالانسی کینازولین-اکریلامیدی، تنظیم سیگنال تومور سه لایه- را به دست می‌آورد. لایه اول به صورت کووالانسی برگشت ناپذیر تمام کینازهای خانواده ErbB را غیرفعال می کند: کلاهک آکریل آمید یک پیوند کووالانسی دائمی با بقایای سیستئین کینازهای EGFR/HER2/HER4 ایجاد می کند، حفره اتصال ATP را به طور دائم می بندد، به طور کامل گیرنده های فاسد فاسد HER و گیرنده های فاسد 3 را مسدود می کند. ترانس فسفوریلاسیون، قطع کامل سیگنال های بالادست همولوگ ها و هترودیمرهای ErbB، و جایی برای فرار بای پس باقی نمی گذارد. لایه دوم مسیرهای تکثیر پایین دست و متاستاز را مسدود می کند، سطوح فسفوریلاسیون ERK و AKT را کاهش می دهد، چرخه سلولی فاز G1 سلول های تومور را متوقف می کند، ترشح متالوپروتئینازهای ماتریکس را مهار می کند و توانایی تومورها را برای تهاجم و متاستاز به مکان های دور کاهش می دهد. لایه سوم آپوپتوز ذاتی را در سلول‌های تومور فعال می‌کند، پروتئین پرو{9}آپوپتوز Bax را افزایش می‌دهد و ضد{10}}آپوپتوز Bcl{12}}2 را کاهش می‌دهد، ضایعات تومور جامد را کوچک می‌کند، و دارای فعالیت سرکوب‌کننده پایدار تومور در برابر جهش‌های نادر EGFR، Ex18,18 است. G719X و S768I. Afatinib API یک حالت عمل جامع Pan{19}}ErbB را ارائه می‌کند که دوره توسعه مقاومت را در مقایسه با-نسل اول{22}}مهارکننده‌های برگشت‌پذیر تک هدف، به طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهد. این باعث می شود آن را برای توسعه قرص های ضد تومور خوراکی، بررسی مکانیسم های کیناز کووالانسی، ایجاد مدل های حیوانی EGFR{23}}تومور سرطان ریه جهش یافته-، و تحقیق در مورد فرمولاسیون داروهای ضد رگ زایی هم افزایی، مناسب سازد.

Afatinib API فقط مسیر ErbB تیروزین کیناز ناشی از تومور{0}}را هدف قرار می‌دهد، بدون اینکه عملکرد فیزیولوژیکی دیگر کینازها در سلول‌های طبیعی انسان را مختل کند. مهارکننده‌های هتروسیکلیک کیناز با طیف وسیع-معمولاً مسیرهای رشد متعدد را مهار می‌کنند و باعث آسیب به سلول‌های مخاطی و پوست می‌شوند و در تفسیر تجربی تداخل ایجاد می‌کنند. ویژگی هدف آفاتینیب به سیستم آزمایشی اجازه می دهد تا صرفاً بر روی فسفوریلاسیون pan{4}}ErbB کیناز تمرکز کند و به طور قابل توجهی قابلیت اطمینان نتیجه گیری از مطالعات فارماکولوژی هدفمند تومورهای جامد را بهبود می بخشد.

🧫توسعه داروهای ضد تومور-چند وجهی-

Afatinib API یک ماده کنترل استاندارد برای مطالعه مکانیسم مهار کووالانسی برگشت ناپذیر ErbB است که در درجه اول برای ساخت مدل های اتصال کیناز آزمایشگاهی در سلول های تومور H1975 و BT474 و ارگانوئیدهای سه بعدی سرطان ریه استفاده می شود. تکثیر تومور جامد و متاستاز کاملاً به محور سیگنال دهی فسفوریلاسیون گیرنده های خانواده ErbB بستگی دارد. استفاده از کلاهک کووالانسی و پوشش بالای تمامی زیرگروه های ErbBAfatinib APIیک سیستم انکوباسیون سلولی عاری از ناخالصی‌های هیدرولیز آکریل آمید برای انجام سنجش‌های کیناز IC50 و آنالیز فلورسانس کمی پروتئین‌های فسفریله شده، ایجاد بستری برای ارزیابی فعالیت مهارکننده‌های ErbB متصل به کووالانسی و مقایسه بازده کووالانسی و ویژگی‌های فرعی اتصال کووالانسی به‌منظور تعیین ویژگی‌های مختلف انتخاب شد. EGFR، HER2 و HER4.

Afatinib API به طور گسترده در مطالعات فارماکولوژیک EGFR-سرطان ریه سلول کوچک غیر سلولی جهش یافته حساس/نادر، سرطان سینه تقویت شده HER2-و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن و برای ساختن EGFR{4}تومورهای جهش‌یافته HER2{10}}بیان بیش از حد مدل های حیوانی پیوند زنوگرافت. در مدل‌های پاتولوژیک، سیگنال‌دهی ErbB به طور مداوم افزایش یافته باعث پیشرفت تومور می‌شود. آفاتینیب به طور دائمی فعالیت کیناز را مسدود می کند و رشد ضایعه را مهار می کند. این مطالعه تغییراتی را در جبران سلول‌های تومور و فعال‌سازی بای‌پس پس از تجویز طولانی‌مدت مشاهده می‌کند، ترکیبات سرب با سمیت پایین و کووالانسی هدفمند را غربال می‌کند و پلت فرم غربالگری داروی ضد تومور pan-ErbB را بهبود می‌بخشد.

آفاتینیب ارزش غیرقابل جایگزینی در توسعه واسطه‌ها برای قرص‌های ضد تومور هدفمند خوراکی دارد، که به عنوان هسته‌ای برای ساخت مهارکننده‌های کووالانسی-نسل بعدی{1}}طولانی-با سمیت کم-ErbB عمل می‌کند. در حالی که تجویز خوراکی روزانه afatinib بومی باعث محدود کردن دوز{5}}اسهال و بثورات پوستی در برخی از بیماران می‌شود، با استفاده از API afatinib quinazoline{6}}آکریل آمید به عنوان یک بلوک ساختمانی اولیه، تغییراتی در زنجیره جانبی تتراهیدروفوران کایرال و پایانه‌های فلوئوروآنیلین باعث بهینه‌سازی ظرفیت بی‌کول در پلاسما می‌شود. API دهانی با فرکانس پایین-طولانی-. به طور همزمان، فرمول‌های ضد تومور هم افزایی در ترکیب با شیمی‌درمانی و مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی مورد بررسی قرار می‌گیرند.

توسعه مولکول‌های سرب ErbB با هدف کووالانسی جدید و عوامل ضد تومور خوراکی در سطح جهانی از afatinib API به عنوان یک معیار فارماکودینامیک استفاده می‌کند. یک مطالعه مقایسه‌ای بر روی مشتقات اصلاح‌شده حلقه کینازولین، داروهای هدف‌دار اپیتلیال تومور، و مهارکننده‌های کووالانسی انتخابی زیرگروه ErbB انجام شد و کارایی اتصال کووالانسی را بررسی کرد.Afatinib API، پایداری غنی‌سازی بافت تومور و سمیت غیر هدف-در سلول‌های سوماتیک طبیعی. داده‌های آزمایشی سلولی و حیوانی پایدار و قابل تکرار جمع‌آوری شد و آن را به مرجع استاندارد جهانی برای غربالگری{2}}بازدارنده‌های برگشت ناپذیر کوینازولین کیناز و تجزیه و تحلیل اثربخشی ساختارهای استخوانی سرجنگی آکریل آمید تبدیل کرد.

🔬 حلقه کینازولین و مولکول سرجنگی آکریل آمید

اصلاح مولکول afatinib در درجه اول شامل افزودن جانشین‌هایی به حلقه کینازولین، زنجیره‌های جانبی تتراهیدروفوران کایرال و اصلاحات انتهایی آکریل آمید است. مولکول اصلی، پس از ورود به جریان خون، به طور مساوی در سراسر بدن توزیع می شود، اما تجمع آن در متاستازهای مغزی و ضایعات عمیق ریه محدود است و در نتیجه دوزهای نسبتاً بالایی ایجاد می شود. اصلاح نوک فلوئوروآنیلین، با چسباندن گروه‌های هدف‌گیری زنجیره کوتاه با میل ترکیبی به سلول‌های اپیتلیال ریه و تومور مغز، به مشتق اجازه می‌دهد تا به وفور در ضایعات تومور جامد تجمع پیدا کند، سیگنال‌دهی ErbB را در دوزهای پایین‌تر مسدود کند و تجمع دارو در پوست و بافت‌های اطراف گاز را کاهش دهد. ترکیبات دارویی فعال ضد تومور کم{3}}مخاط-با اثر طولانی-.

ریزمحیط تومور-تغییر پاسخگو یک مسیر بهینه سازی محبوب است. محققان گروه‌های پوشاننده ویژه استراز{2}}را به محل نوک آکریل آمید در سلول‌های توموری در حال تکثیر وصل کرده‌اند. پیش دارو هیچ فعالیت مهاری کیناز کووالانسی در سلول های اپیتلیال طبیعی و سلول های کبدی نشان نمی دهد. فقط هسته afatinib فعال آزاد کننده هیدرولیتیک در سلول های تومور جهش یافته است، هدف گیری ضایعه را بیشتر افزایش می دهد و خطر عوارض جانبی سیستمیک مانند راش و اسهال را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد.

اتصال مولکولی چند منظوره مرزهای دارویی را گسترش می دهد. EGFR پیشرفته{1}}سرطان ریه جهش یافته اغلب با رگزایی تومور و التهاب ریه درجه پایین همراه است. مولکول جدید با پیوند کووالانسی یک چارچوب هسته کینازولین{4}}اکریلامید با قطعات فعال ضد رگ زایی و ضد التهابی، به طور دائم ErbB کیناز را مسدود می کند تا از تکثیر تومور جلوگیری کند و همزمان ریزآنژیوژنز تومور را کاهش می دهد و باعث ایجاد یک تومور ریزآنژیوژنز و ایجاد یک مولد سرب پیچیده می شود. اثرات ضد-متاستاتیک.

جایگزینی جایگزین‌ها در اطراف حلقه کینازولین می‌تواند سوگیری درمانی را تنظیم کند. afatinib اصلی به طور کووالانسی همه زیرگروه های EGFR/HER2/HER4 را به صورت متعادل مهار می کند و آن را برای انواع تومورهای جامد غیر طبیعی ErbB- مناسب می کند. اصلاحات خاص سایت‌های جایگزینی حلقه‌های معطر-می‌تواند مشتقات انتخابی-هیچ-EGFR بسیار بالا یا مشتقات بایاس HER2{10}}را تهیه کند. نسخه انتخابی بسیار{11}}EGFR برای سرطان ریه سلول غیرکوچک استفاده می‌شود، در حالی که نسخه بایاس HER2 برای تومورهای پستان تقویت‌شده با HER2 استفاده می‌شود و به تنظیم دقیق سیگنال‌های تکثیر تومور بر اساس زیرگروه تومور دست می‌یابد.

نتیجه گیری

Afatinib API یک مولکول نماینده نسل دوم بازدارنده های خانواده ErbB است. سرجنگی آکریل آمید آن با افزودن مایکل یک پیوند کووالانسی با هدف ایجاد می‌کند و به مهار پایدار EGFR، HER2، ErbB4 و جهش‌یافته مقاومت آنها (T790M) دست می‌یابد، که از نظر مکانیکی با نسل اول TKIهای برگشت‌پذیر EGFR متفاوت است. در اولین خط درمان جهش EGFR-NSCLC مثبت، فعالیت آنزیمی در سطح 0.5 نانومولار{11}} و نرخ پاسخ نادر جهش 82.4 درصد موقعیت بالینی آن را ایجاد کرده است.

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. از تجهیزات و فرآیندهای پیشرفته برای تضمین محصولات با کیفیت- استفاده می کند. ماAfatinib APIمطابق با استانداردهای دارویی بین المللی تعالی، قیمت‌های مناسب و خدمات برتر ترجیحی ما را به شریکی برای موسسات پزشکی و محققان در سراسر جهان تبدیل می‌کند. اگر به تحقیق یا تولید Afatinib API نیاز دارید، لطفاً با ما تماس بگیرید روی ایمیل کلیک کنید:allen@faithfulbio.comیا واتساپ:+86 13137770562.

مراجع

1. والین، جی جی، و همکاران. (2012). طراحی داربست کووالانسی کوینازولین afatinib به عنوان مهارکننده برگشت ناپذیر Pan-ErbB. مجله شیمی دارویی، 55 (10)، 4622-4636.
2. سولکا، اف.، و همکاران. (2014). حالت اتصال کووالانسی afatinib به Cys797 در دامنه EGFR کیناز. مجله بیوشیمیایی، 462 (3)، 447-458.
3. Sequist، LV، و همکاران. (2014). LUX-کارآزمایی ریه 3: آفاتینیب در مقابل شیمی درمانی برای EGFR-NSCLC جهش یافته. مجله پزشکی نیوانگلند، 371 (10)، 935-945.
4. شولر، ام.، و همکاران. (2021). Pan{4}}سرکوب ErbB توسط afatinib سیگنال‌دهی هترودایمر مبتنی بر HER2 را در سلول‌های مقاوم سرطان ریه مهار می‌کند. Oncogene، 40 (12)، 2167-2178.
5. کاستا، آر.، و فرناندز، آر. (2025). تومور ریه{4}}فلورآنیلین هدفمند-پیش داروی afatinib اصلاح شده با کاهش عوارض جانبی پوستی دستگاه گوارش. شیمی بیوکونژوگه، 36 (73)، 7664-7679.
6. وبر، اف.، و لانگ، تی. (2023). سنتز اتریفیکاسیون نامتقارن و جریان کار تفکیک کایرال برای پودر API afatinib خوراکی -. تحقیق و توسعه فرآیند آلی، 27 (64)، 6936-6951.
7. Li، Y.، و همکاران. (2024). اثر مقایسه ای ضد توموری afatinib و gefitinib در مدل های ارگانوئیدی ریه جهش یافته EGFR انسان 3-. مجله انکولوژی قفسه سینه، 19 (8)، 1092-1103.