علت اولیه تومور این است که تنفس اکسیداتیو سلول های طبیعی با تخمیر کربوهیدرات ها جایگزین می شود. در شرایط عادی، تمام سلول های انسانی سلول های هوازی اجباری هستند، در حالی که برخی از سلول های تومور سلول های بی هوازی هستند. "
در کنفرانس جایزه نوبل در سال 1966، اتو واربورگ به طور خلاصه نظریه خود را به عنوان "تومور یک بیماری متابولیک است" توصیف کرد. امروزه، تحقیقات داروهای ضد تومور تحت سلطه "درمان فردی" قرار گرفته است، با هدف یافتن داروهایی که می توانند فعالیت مولکولی خاص مربوط به تکثیر سلول های تومور را مهار کنند. با توسعه توالی کروموزوم های انسانی و شناسایی ژن های حساسیت ژنتیکی تومور خاص، داروهای زیادی پیدا شده اند که ژن های جهش یافته یا محصولات ژنی خاص را هدف قرار می دهند.
از آنجایی که خوشههای ژنی خاص یا جهشهای ژنی برای همه انواع تومورها ضروری نیست، لازم است نشانگرهای زیستی خاصی پیدا شود تا مشخص شود کدام بیماران میتوانند از درمان سود ببرند. با این حال، اگر تومور بدخیم "نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری" باشد، همانطور که واربورگ توضیح داد، مهار سنتز ATP منجر به افزایش جبرانی در تخمیر می شود، بنابراین تومور یک بیماری است که توسط عدم تعادل انرژی ایجاد می شود.
این دیدگاه متابولیسم برخلاف دیدگاه رایج فعلی است که معتقد است جهش چند ژنی اساس انواع مختلف بیماری ها است. بر اساس تفکر واربورگ، جهش ژنی تنها یک ناظر در صحنه جرم تومور است، اما "جنایتکاران واقعی" تخمیر می کنند و از قانون فرار می کنند، اما واربورگ صحت این تجزیه و تحلیل را تایید نکرده است.
به طور خلاصه، اختلال غیرقابل برگشت میتوکندری باعث ایجاد یک سری واکنشهای زنجیرهای جهشهای ژنی شد، که به میزان زیادی باعث ارتقاء «دومین بهترین» حالت تولید ATP - گلیکولیز شد. در واقع، جهش ژنی معمولاً به عنوان علت اولیه بروز تومور در نظر گرفته می شود، اما جهش ژن ممکن است نتیجه عدم تعادل متابولیک و انرژی یا واکنش جبرانی باشد.
گسترش یافته، اگرچه واربورگ مستقیماً نگفته است که جهش یا بیان بیش از حد HIF1-، c-myc، ras، IGF-1 و PI3K/Akt/mTOR به طور مستقیم یا غیرمستقیم متابولیسم گلیکولیتیک، جهش ژنی را ترویج میکند. ممکن است "نقش دوم" را به جای "نقش خائن" در تومورزایی ایفا کند. زیرا عواملی مانند HIF1-، c-myc، ras، IGF-1 و PI3K/Akt/mTOR نقش مهمی در متابولیسم گلیکولیتیک دارند.
در محیط هیپوکسی، سلولهای تومور متابولیسم گلیکولیز را فعال میکنند و بیان عوامل رگزایی را تنظیم میکنند، که در نهایت باعث بروز و متاستاز تومورها میشود. بدیهی است که سرانجام یک دایره باطل مبتنی بر منبع ATP به جای فسفوریلاسیون اکسیداتیو شکل گرفت. جالب توجه است، برخی از تومورها هنوز ممکن است متابولیسم گلیکولیز را برای به دست آوردن ارز انرژی بیشتر ATP انتخاب کنند، که تا حدی باعث ایجاد فنوتیپ تومور بدخیم می شود.
از نقطه نظر درمانی، ایماتینیب، زمانی به اصطلاح مهارکننده هدفمند بود، از اهداف اصلی خود یعنی ناقل گلوکز -1(GLUT-1) و گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز (G6PD) منحرف شد. در کاربرد بالینی، بنابراین توانایی خود را برای تداخل با متابولیسم انرژی سلولی نیز از دست داد. می توان مشاهده کرد که توسعه پزشکی ژن فردی استراتژی های ضد توموری موثری ارائه نکرده است.
علاوه بر این، بسیاری از دانشمندان مانند سیفرید بر این باورند که هر «نظریه معکوس»، مانند اثر واربورگ، به محض انحراف از چارچوب ژن-مرکز تحقیقات رایج فعلی، ناگزیر به یک علم حاشیهای تبدیل میشود. فرآیند تحقیق و توسعه داروهای ضد تومور که متابولیسم انرژی تومور را هدف قرار می دهند، به طور کامل به یک "عمل شکار جادوگر" در سطح مولکولی تبدیل شده است.
علت اولیه ایجاد تومور این است که تنفس اکسیداتیو سلول های طبیعی با تخمیر کربوهیدرات ها جایگزین می شود. در شرایط عادی، تمام سلول های انسانی سلول های هوازی تخصصی هستند، در حالی که برخی از سلول های تومور سلول های بی هوازی هستند
در کنفرانس جایزه نوبل در سال 1966، اتو واربورگ نظریه خود را اینطور خلاصه کرد که تومورها یک بیماری متابولیک هستند. امروزه، تحقیقات روی داروهای ضد تومور تحت سلطه "درمان شخصی" قرار گرفته است، با هدف یافتن داروهایی که می توانند فعالیت مولکولی خاص مربوط به تکثیر سلول های تومور را مهار کنند. با توسعه توالی کروموزوم انسانی و شناسایی ژن های حساسیت ژنتیکی تومورهای خاص، داروهای مختلفی که ژن های جهش یافته خاص یا محصولات ژنی را هدف قرار می دهند، کشف شده است.
از آنجایی که خوشه های ژنی یا جهش های خاص برای ایجاد همه انواع تومورها ضروری نیستند، لازم است به دنبال نشانگرهای زیستی خاص به منظور تعیین اینکه کدام بیماران می توانند از درمان بهره مند شوند، جستجو شود. با این حال، اگر تومورهای بدخیم نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری باشند، همانطور که واربورگ توضیح داده است، مهار سنتز ATP می تواند باعث افزایش جبرانی در تخمیر شود و تومورها را به یک بیماری تبدیل کند که توسط عدم تعادل انرژی ایجاد می شود.
این دیدگاه متابولیک در تضاد با دیدگاه جریان اصلی فعلی است، که معتقد است جهشهای چند ژنی مبنای بروز انواع مختلف بیماریها هستند. بر اساس تفکر واربورگ، جهشهای ژنتیکی تنها در «صحنه جرم» که تومورها در آن رخ میدهند، «نظارهگر» هستند، در حالی که «جنایتکاران واقعی» تخمیر میکنند و از قانون فرار میکنند. با این حال، واربورگ صحت این رویکرد تحلیلی را تأیید نکرد.
به طور خلاصه، اختلال غیرقابل برگشت میتوکندری یک واکنش زنجیرهای از جهشهای ژنی را تحریک میکند، که تا حد زیادی باعث ارتقاء "دومین بهترین" حالت تولید ATP - گلیکولیز میشود. در واقع، جهش های ژنتیکی اغلب به عنوان علت اولیه توسعه تومور در نظر گرفته می شوند، اما ممکن است نتیجه عدم تعادل متابولیک و انرژی یا پاسخ های جبرانی باشند.
با گسترش، اگرچه واربورگ مستقیماً بیان نکرد که جهش یا بیان بیش از حد ژنهای HIF-1-، myc، ras، IGF-1 و PI3K/Akt/mTOR به طور مستقیم یا غیرمستقیم متابولیسم گلیکولیز را افزایش میدهند، جهشهای ژنی ممکن است نقش داشته باشند. "نقش دوم" به جای "نقش خودی" در تومورزایی. زیرا عواملی مانند HIF-1-، c-myc، ras، IGF-1 و PI3K/Akt/mTOR نقش مهمی در متابولیسم گلیکولیتیک دارند.
در شرایط هیپوکسیک، سلولهای تومور متابولیسم گلیکولیتیک را فعال میکنند و بیان عوامل رگزایی را تنظیم میکنند و در نهایت باعث ایجاد تومور و متاستاز میشوند. بدیهی است که یک چرخه معیوب بر اساس منابع ATP به جای فسفوریلاسیون اکسیداتیو در نهایت شکل گرفته است. جالب است که برخی از تومورها هنوز ممکن است متابولیسم گلیکولیز را در حالت هوازی برای به دست آوردن ارز انرژی بیشتر ATP انتخاب کنند که تا حدی باعث ایجاد فنوتیپ تومور بدخیم می شود.
از دیدگاه درمانی، به اصطلاح مهارکننده هدفمند ایماتینیب از ناقل گلوکز هدف اصلی خود-1 (GLUT) در کاربردهای بالینی منحرف شده است.
سلول های تومور علاوه بر تکیه بر گلیکولیز، به گلوتامین نیز نیاز دارند. مانند گلوکز، گلوتامین نیز یک ماده پرکننده است که می تواند پیش سازهای انرژی مانند اگزالواستات را برای چرخه کربس (چرخه اسید تری کربوکسیلیک) فراهم کند.
با توجه به افزایش شار کربن درون سلولی ناشی از گلیکولیز و متابولیسم گلوتامین، تجمع میانی های پیش ساز چرخه کربس، مسیر متابولیک دیگری، مسیر پنتوز فسفات را فعال می کند.
مسیر پنتوز فسفات می تواند مقدار زیادی NADPH تولید کند که می تواند گلوتاتیون را کاهش دهد و سطح استرس اکسیداتیو در سلول ها را کاهش دهد. علاوه بر این، مسیر پنتوز فسفات میتواند مقدار زیادی ریبوز-5-فسفات تولید کند که یک مولکول جزء ضروری برای بیوسنتز اسید نوکلئیک است.
در مواجهه با استرس ژنوتوکسیک ناشی از شیمی درمانی و رادیوتراپی، تومورها باید با این محیط سازگار شوند و مکانیسمهای دفاعی از جمله ترشح دارو، ترمیم آسیب DNA، تنظیم افزایش بیان ژن مرتبط با بقا، ضد آپوپتوز و فعالسازی را آغاز کنند. مسیر سیگنال زنده درون سلولی همه این فعالیت های زندگی نیاز به تامین مداوم ATP زیادی دارند.
هر یک از راهبردهای سازگاری/دفاعی فوق نیاز به پیوند متقابل مسیرهای مربوط به تولید ATP، مانند گلیکولیز هوازی/ متابولیسم گلوتامین/ مسیر پنتوز فسفات دارد. با این حال، بازده بهره وری این مسیرهای متابولیک بسیار کمتر از فسفوریلاسیون اکسیداتیو است. اگر تقاضا برای ATP از عرضه بیشتر شود، "کسری انرژی" وجود خواهد داشت. در این زمان، تومورها دارای سه استراتژی مقابله خواهند بود: افزایش تولید ATP، و "پر کردن مجدد" ATP از طریق اتوفاژی یا کاهش مصرف ATP.
با کاهش عرضه ATP، بسیاری از فعالیتهای سلولی محدود میشوند، مانند خروج دارو با واسطه پمپ مقاومت چند دارویی وابسته به ATP و خاموش کردن اپی ژنتیک ژنهای سرکوبگر تومور مانند p53. چن و همکاران دریافتند که تقلیدهای محدودکننده انرژی (2-دئوکسی گلوکز و 3-بروموپریووات) میتوانند ژن سرکوبگر تومور خاموش KLF6 را دوباره فعال کنند.
ژو و همکاران دریافتند که حساسیت شیمیایی سلولهای تومور مقاوم به دارو با اتمام ATP افزایش مییابد، در حالی که مقاومت شیمیایی سلولهای تومور حساس به دارو با عرضه ATP اگزوژن افزایش مییابد. در مقایسه با سلول های بافت طبیعی، سلول های تومور به ATP بیشتری نیاز دارند، اما انعطاف پذیری آنها در تغییر منابع انرژی ضعیف است. بنابراین، کاهش سطح ATP با مهار گلیکولیز می تواند به طور انتخابی سلول های تومور را از بین ببرد.
این منجر به "بقا مهمتر از رشد است" و تحمل اکتسابی می شود. این استراتژی مانند اثر واربورگ به استاندارد یکپارچه درمان تومور تبدیل شده است و همچنین مبنای و دلیل تغییر استراتژی درمان تومور است. با این حال، مطالعه استراتژی های درمان تومور نباید به خود متابولیسم محدود شود، بلکه باید از دیدگاه تولید کل ATP و NADH انجام شود.
این یک مزیت داروینی نیست، و وابستگی تومور به تخمیر ممکن است تنها یک حرکت درمانده تحت شرایط تامین انرژی ناکافی باشد، که در مقایسه با بافتهای طبیعی یک نقطه ضعف رقابتی است. بنابراین، این نقص تومور را می توان در سطح درمان به ویژه برای بهبود حساسیت شیمی درمانی اعمال کرد.
استراتژی های قبلی شیمی درمانی تومور اغلب به دلیل حساسیت شیمیایی کم شکست خورده است. اکنون روش هایی برای بهبود حساسیت شیمیایی تومورها وجود دارد و درمان تومور به یک بیماری مزمن و قابل درمان تبدیل شده است و می توان آن را تحت یک اسکنر تکنسیوم 99m (99mTc)-methoxyiisobutyl isocyanide (sestamibi) تصویربرداری کرد.
متوکسی ایزوبوتیل ایزونیتریل زیرلایه پمپ گلیکوپروتئین P وابسته به ATp است (Pgp، کدگذاری شده توسط ژن MDR-1). این عامل تصویربرداری رادیونوکلئیدی می تواند مهار Pgp را تشخیص دهد، بنابراین حساسیت شیمی درمانی تومورها را نسبت به سطح پایه منعکس می کند. با توجه به این روش تصویربرداری، وظیفه "پیگیری ATP" را می توان با موفقیت انجام داد.
2. متابولیسم گلوکز
2.1 مهارکننده های انتقال دهنده گلوکز
از آنجایی که گلوکز قطبی و آبدوست است، نمی تواند به غشای سلولی آبگریز نفوذ کند، بنابراین به یک انتقال دهنده گذر غشایی ویژه - انتقال دهنده های گلوکز (GLUT) نیاز است. بیان GLUT در سلول های تومور به طور قابل توجهی تنظیم شده بود، که نشان داد سلول های تومور از گلوکز به عنوان منبع اصلی انرژی ATP استفاده می کنند. مقدار زیادی از گلوکز مصرف شده توسط تومور ناگزیر باعث افزایش مصرف گلوکز و در نهایت تشدید متابولیسم گلوکز می شود.
مشخص شده است که بیان بیش از حد ATP ارتباط نزدیکی با بدخیمی، تهاجمی و پیش آگهی ضعیف تومورها دارد. ما انواعی از مهارکنندههای GLUT-1 را فهرست کردیم، مانند مهارکنندههای برگشتناپذیر (WZB117 و فلورتین فلورتین)، دیکلوفناک (دیکلوفناک)، آپیجگنین، فاسنتین، STF{2}} و ریتوناویر، یک داروی بالینی تأیید شده.
WZB117 و Phloretin مهارکننده های برگشت ناپذیر GLUT1 هستند که می توانند به طور قابل توجهی مصرف گلوکز و سطح ATP داخل سلولی را کاهش دهند، بنابراین گلیکولیز و رشد سلولی را مهار می کنند. مکمل ATP اگزوژن می تواند سمیت سلولی ناشی از WZB117- سلول های تومور را کاهش دهد، که نشان می دهد مهارکننده های GLUT مانند WZB117 می توانند با کاهش سطح ATP داخل سلولی، رشد سلول های تومور را مهار کنند.
دیکلوفناک نه تنها دارای اثر ضد التهابی و فعالیت ضد توموری است (با واسطه COX-1 و COX-2)، بلکه یک مهارکننده GLUT-1 است. مطالعات اخیر نشان داده است که دیکلوفناک می تواند به طور موثری جذب گلوکز توسط سلول های ملانوما را مهار کند. مانند دیکلوفناک، آپیژنین، یک فلاونوئید طبیعی، نیز یک مهارکننده GLUT{5}} است.
پیش از این، حدس زده می شد که آپیژنین ممکن است فعالیت ضد توموری خود را از طریق توقف چرخه سلولی اعمال کند، اما مطالعات اخیر نشان داده اند که آپیژنین می تواند به طور قابل توجهی از بیان GLUT{1}} جلوگیری کند، بنابراین مصرف گلوکز سلول های سرطانی پانکراس انسانی را کاهش می دهد. با جستجوی وب سایت رسمی کارآزمایی های بالینی، می توانیم متوجه شویم که یک کارآزمایی بالینی (NCT00609310) با هدف بررسی اثر آپیژنین بر عود سرطان کولورکتال وجود دارد، اما این کارآزمایی هنوز انجام نشده است.
مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که کوکتل ضد HIV می تواند به طور قابل توجهی بروز برخی از تومورها را کاهش دهد و مهارکننده های پروتئاز HIV دارای فعالیت ضد توموری هستند؟ مشخص شده است که ریتوناویر می تواند آپوپتوز سلول های مولتیپل میلوما (McBrayer) و سلول های سرطان تخمدان (Kumar) را القا کند. بیان بالای ناقل های گلوکز (GLUT 1 و GLUT 3) در بافت های سرطان تخمدان ارتباط نزدیکی با پیش آگهی ضعیف دارد.
اگرچه اثر القا کننده آپوپتوز ریتوناویر بر سلول های سرطانی تخمدان ممکن است با مهار مسیر PI3K/Akt مرتبط باشد، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد ریتوناویر می تواند فعالیت GLUT4 وابسته به انسولین را مهار کند. نتایج تحقیقات سلول های مولتیپل میلوما نشان می دهد که GLUT8 و GLUT11 برای تکثیر و بقای سلول ضروری هستند و GLUT4 برای متابولیسم گلوکز سلولی (تولید ATP) ضروری است.
مطالعات in vivo نشان داده اند که مهار ناقل گلوکز می تواند سطح پمپ گلیکوپروتئین P وابسته به ATp را کاهش دهد و در نتیجه حساسیت شیمیایی سلول های تومور را افزایش دهد. ریتوناویر می تواند حساسیت سلول های مولتیپل میلوما را به دوکسوروبیسین افزایش دهد. برخی از سلول های تومور به دلیل بیان بیش از حد P-گلیکوپروتئین به دانوروبیسین مقاوم هستند. فلورتین مهارکننده گلوکز می تواند مقاومت این سلول های تومور را به دانوروبیسین کاهش دهد.
در مقایسه با مولکول های ذکر شده در بالا با هدف گیری ضعیف GLUT-1 یا محصولات طبیعی با مکانیسم عملکرد پیچیده، فاسنتین یک مهارکننده انتخابی مولکولی کوچک GLUT-1 است. مشخص شده است که فاسنتین میتواند به مکانهای خاصی از ناقلهای گلوکز متصل شود، جذب گلوکز و مواد مغذی توسط سلولها را محدود میکند، بنابراین حساسیت سلولها به FAS و عامل نکروز تومور لیگاند القاکننده آپوپتوز (TRAIL) را افزایش میدهد.
اگرچه فاسنتین به خودی خود نمی تواند مرگ سلولی را القا کند، اما شروع خوبی برای یافتن مهارکننده های ناقل گلوکز غیرطبیعی محصول غیرطبیعی مانند STF{0}} است که دارای فعالیت کشنده مصنوعی است.
2.2 ناقل گلوکز -1 و کارسینوم سلول کلیه
کارسینوم سلول کلیه (RCC) بهترین مثال است که مسیر متابولیک نقش مهمی در تومور ایفا می کند. کارسینوم سلول کلیه یک تومور هیپوکسیک معمولی است که عمدتاً برای بدست آوردن ATP به گلیکولیز بستگی دارد. به عنوان مثال، مهار یا اختلال عملکرد سوکسینات دهیدروژناز سرکوبگر تومور (SDH) و فومارات هیدراتاز (FH) منجر به تجمع سوبستراهای پایین دست (سوکسینات و فومارات) می شود.
آنها مواد سیگنال متابولیک هستند و می توانند فعالیت پرولیل هیدروکسیلاز (PHD) را مهار کنند. این هیدروکسیلازها برای جلوگیری از تجمع HIF ضروری هستند-1. تجمع HIF{1}} میتواند باعث بیان بیش از حد ژنهای VEGF، TGF-، PDGF، GLUT1 و EPO شود، بنابراین رگزایی، تمایز سلولی، مهاجرت سلولی و تکثیر سلولی را ترویج میکند. به طور خاص، بیان بیش از حد GLUT1 سلول های تومور را به گلوکز "معتاد" می کند.
کارسینوم سلول کلیه شایع ترین سرطان کلیه در بزرگسالان است که حدود 90-95 درصد را شامل می شود. سلول های کارسینوم سلول کلیوی به شیمی درمانی، رادیوتراپی و ایمونوتراپی بسیار مقاوم هستند. اخیراً داروهای درمانی هدفمند جدیدی مانند Sutent و Nexavar پیشرفت هایی داشته اند.
در اکثر بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی، ژن سرکوبگر تومور فون هیپل-لیندو (VHL) غیرفعال می شود که منجر به تجمع HIF{1}} و وابستگی بالای سلول های تومور به GLUT1 می شود. بنابراین، میتوانیم مهارکنندههای GLUT1 با سمیت مصنوعی برای درمان بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی با VHL غیرفعال طراحی کنیم.
STF{0}} یک مهارکننده مولکولی کوچک GLUT1 است که پتانسیل بالایی برای تبدیل، به ویژه برای سلول های توموری غیرفعال شده توسط VHL دارد. مطالعات مدل حیوانی نشان میدهد که STF{2}} میتواند مصرف گلوکز و تولید ATP را به روشی وابسته به VHL مهار کند، در نتیجه باعث مرگ سلولی و در نهایت مهار رشد تومور میشود. از آنجایی که گیرندههای GLUT در بافتهای طبیعی نیز وجود دارند، دوزهای بالای مهارکنندههای GLUT ممکن است باعث سمیت سیستمیک شوند.
با این حال، مهارکنندههای GLUT با دوز پایین میتوانند حساسیت سلولها به داروهای شیمیدرمانی را با کاهش سطح ATP و کاهش سطح بیان ناقلهای MDR بهبود بخشند، اما سمیت سیستمیک ایجاد نمیکنند. بنابراین، در مورد دارو با دوز کم، مهارکنندههای GLUT و داروهای سیتوتوکسیک میتوانند برای پیشگیری و درمان مقاومت به شیمیدرمانی ترکیب شوند.
2.3 مهارکننده های هگزوز کیناز
هنگامی که گلوکز از غشای سلولی عبور می کند و وارد سیتوپلاسم می شود، برای تشکیل گلوکز -6- فسفات (G6P) تحت فسفوریلاسیون قرار می گیرد. این اولین مرحله کلیدی گلیکولیز است که توسط هگزوکیناز کاتالیز می شود. هگزوکیناز گلوکز غیریونیزه را از طریق فسفوریلاسیون به گلوکز -6- فسفات تبدیل می کند. گلوکز -6- فسفات بستر ناقل گلوکز نیست، بنابراین گلوکز در سلولها به دام میافتد.
Lonidamine یک مشتق ایندول است که به عنوان یک مهارکننده خوراکی هگزوکیناز و یک داروی ضد تریپانوزوم استفاده می شود. مشخص شده است که لونیدامین دارای فعالیت ضد توموری است که می تواند هگزوکیناز را از میتوکندری جدا کند و وارد مرحله تجربی بالینی و بالینی شده است. نتایج آزمایشات بالینی نشان می دهد که اثر درمانی لونیدامین به تنهایی آشکار نیست.
با این حال، ترکیب لونیدامین از دارو و شیمی درمانی موثر است. به عنوان مثال، ترکیب لونیدامین و اپی روبیسین می تواند مقاومت دارویی سرطان سینه را به اپی روبیسین کاهش دهد. لونیدامین همچنین می تواند حساسیت شیمیایی سرطان تخمدان و سرطان ریه را بهبود بخشد. اگرچه نتایج خوشحال کننده هستند، اما دقیق نیستند، که نشان می دهد تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.
گلیومای بدخیم توموری است که به گلیکولیز بستگی دارد، بنابراین آیا می توان از هگزوکیناز جفت شده میتوکندری به عنوان هدف درمان لونیدامین استفاده کرد؟ مطالعات بالینی نشان داده است که لونیدامین، به عنوان حساس کننده رادیوتراپی و حساس کننده شیمی درمانی (XRT و تمیزولامید)، می تواند به طور موثر گلیومای بدخیم را درمان کند و میزان بقای بیماران تومور را بهبود بخشد.
اخیراً از لونیدامین در درمان هیپرپلازی خوش خیم پروستات استفاده شده است، اما سمیت کبدی مرتبط با دارو در طول درمان رخ داده است، بنابراین تحقیقات مربوط به درمان متوقف شد. جستجو نشان می دهد که هیچ کارآزمایی بالینی در حال انجامی در مورد لونیدامین وجود ندارد. با این حال، علاقه مردم به لونیدامین کاهش نیافته است و سعی می کنند با تغییر شکل دارویی، سمیت اندام آن را کاهش دهند.
2- دئوکسی -D- گلوکز (2-DG) و 3- بروموپیروویک اسید (3-BP) مهارکنندههای مولکولی کوچک هگزوکیناز -II هستند که میتوانند حساسیت سلولها را افزایش دهند. به داروهای شیمی درمانی با کاهش سطح ATP داخل سلولی. 2- دئوکسی -D- گلوکز یک آنالوگ گلوکز است که میتواند وارد سلولها شود و از طریق فسفوریلاسیون، 2-DG-P را تشکیل دهد. با این حال، 2-DG-P یک ماده "پایاندهنده" است که نمیتواند در واکنشهای متابولیکی بیشتر شرکت کند، بنابراین گلیکولیز را مسدود میکند.
مطالعات in vivo نشان داده اند که اثر درمانی 2- دئوکسی -D- گلوکز به تنهایی بسیار محدود است، زیرا گلوکز درون زا با آن برای مکان فعال هگزوکیناز رقابت می کند. با این حال، هنگامی که از 2- دئوکسی -D- گلوکز در ترکیب با آدریامایسین و پاکلیتاکسل استفاده می شود، می تواند به طور قابل توجهی فعالیت ضد توموری دومی را افزایش دهد و مکانیسم آن ممکن است به کاهش سطح ATP داخل سلولی و مهار آن مربوط باشد. پمپ مقاومت چند دارویی، زیرا خروج دارو به مقدار زیادی ATP نیاز دارد.
تراستوزوماب یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی علیه ErbB2 است و مشخص شده است که می تواند به طور موثری وضعیت بیماران مبتلا به سرطان پستان ErbB2 مثبت را کاهش دهد. با این حال، مقاومت اکتسابی به تراستوزوماب در طول درمان ظاهر می شود که یکی از معایب اصلی تراستوزوماب است. شواهد اخیر نشان می دهد که مقاومت دارویی تومور به تراستوزوماب عمدتاً با افزایش مصرف گلوکز و تولید اسید لاکتیک مرتبط است.
مشخص شده است که 2- دئوکسی -D- گلوکز میتواند حساسیت سلولهای مقاوم به تراستوزوماب را به تراستوزوماب افزایش دهد، که نشان میدهد درمان ترکیبی ممکن است یک استراتژی درمانی موثر برای سرطان پستان باشد. در حال حاضر، 2- دئوکسی -D- گلوکز وارد فاز یک کارآزمایی بالینی شده است که به خوبی تحمل میشود و سمیت کمتری دارد.
3- بروموپیرووات (3-BP) آنالوگ پیروات است و یک مهارکننده هگزوکیناز و 3- گلیسرآلدئید فسفات دهیدروژناز است که نقش مهمی در گلیکولیز دارند. مطالعات پیش بالینی نشان داده است که 3-BrPA هنگامی که از طریق پرفیوژن شریان کبدی تجویز میشود، اثر درمانی خوبی بر تومورهای داخل کبدی و خارج کبدی دارد و سمیت آشکاری ندارد.
Cardaci و مطالعات دیگر دریافتهاند که 3-BP میتواند با مهار متابولیسم گلوتامین، که یکی دیگر از منابع انرژی ATP غیر میتوکندری برای سلولهای تومور است، نقش سمی ایفا کند. اگرچه گلوتامین میتواند جایگزین گلوکز در سلولهای تومور شود، 3-BP هنوز در شرایط آزمایشگاهی بدون گلوتامین دارای سمیت سلولی قوی است.
2.4 مهار پیروات کیناز M2 (PKM2).
مرحله ماقبل آخر گلیکولیز توسط پیروات کیناز کاتالیز می شود و فسفونول پیروات (PEP) به پیروات تبدیل می شود. چهار زیر گروه پیروات کیناز وجود دارد: L، R، M1 و M2 که در میان آنها M2 زیرگروه اصلی پیروات کیناز در سلول های تومور است. جالب توجه است که در مقایسه با سایر زیرگروههای پیروات کیناز، فعالیت PKM2 (پیروات کیناز M2) بسیار کم است که منجر به تجمع واسطههای بالادستی در گلیکولیز میشود.
این واسطه ها را می توان به بسترهایی برای سنتز ماکرومولکولی مانند ریبوز -5- فسفات توسط مسیر پنتوز فسفات تبدیل کرد. اگرچه مهار PKM2 از رشد تومور جلوگیری می کند، کاتالیز PKM2 به فسفونول پیروات به پیرووات یک مرحله کلیدی در تولید ATP است و برای حفظ هموستاز انرژی ضروری است.
شیکونین یک مشتق نفتوکینون از طب سنتی چینی با فعالیت ضد تومور است. شیکونین با تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS) از بیان PKM2 در سلول های تومور جلوگیری می کند و مکانیسم خاص ممکن است مربوط به اکسیداسیون باقی مانده سیستین در موقعیت 358 باشد. مطالعه شیکونین در درمان سرطان مثانه وارد دومین بالینی بالینی شده است. مرحله، اما هیچ گزارش داده ای تا کنون وجود ندارد.
از آنجایی که پیروات کیناز نوع M2 در سلول های تومور شایع تر از بافت های طبیعی است، PKM2 به یک هدف بالقوه برای درمان دارویی تبدیل شده است. غربالگری Qualcomm داروهای مولکولی کوچک بر اساس روش MTT نشان داد که نرخ مهار 50٪ و نرخ ضربه مولکول ها حدود 7٪ بود. اگرچه مهارکننده PKM2 یافت شده است، انتخاب آن به پیروات کیناز زیرگروه M1 ضعیف است.
از نظر تئوری، مهارکنندههای بسیار مؤثر PKM2 میتوانند متابولیسم گلیکولیتیک و تولید ATP را کاملاً مهار کنند. با این حال، این مهارکنندههای انتخابی ضعیف PKM2 ممکن است هدفگیری خوبی برای سایر زیرگروههای پیروات کیناز داشته باشند، یا ممکن است در ترکیب با سایر داروهای سیتوتوکسیک استفاده شوند.
شیکونین و آنالوگ های آن (مانند آلکانین لیتوسپرموم رد) رنگ های طبیعی و افزودنی های غذایی هستند که سال هاست در زمینه طب سنتی چین در چین مورد استفاده قرار می گیرند. مشخص شد که شیکونین و شیکونین می توانند به طور موثری PKM2 را مهار کنند، اما هیچ اثر مهاری بر روی PKM1 یا پیروات کیناز -L (PKL) ندارند، بنابراین گلیکولیز و تولید ATP را محدود می کنند. این دو داروی مولکولی اثرات شیمیایی بر روی سلول های سرطانی پوست انسان دارند. با این حال، هیچ کارآزمایی بالینی بر روی شیکونین و شیکونین در ایالات متحده وجود ندارد.
مثال خوبی در مورد استفاده جدید از داروهای قدیمی وجود دارد. اورلیستات یک مهار کننده لیپاز گوارشی و سنتاز اسید چرب (FASN) است که عمدتا برای کاهش وزن استفاده می شود. با این حال، مطالعات نشان داده است که Orlistat همچنین دارای فعالیت ضد توموری است. اخیراً مشخص شده است که اورلیستات می تواند فعالیت سلول سرطان تخمدان (SKOV3)PKM2 را مهار کند، که نشان می دهد ارزش کاربردی بالقوه آن در زمینه درمان سرطان تخمدان دارد.
3. مسیر پنتوز فسفات
3.1 مهارکننده گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز
گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز (G6PD) آنزیم آنتی اکسیدانی اصلی در سلول های تومور است که می تواند سطح گلوتاتیون (GSH) را برای جلوگیری از آسیب سلول ها توسط ROS حفظ کند. بازسازی مخزن فعالیت گلوتاتیون به قدرت کاهش NADPH بستگی دارد و سلول های تومور باید سطح بالایی از گلوتاتیون احیا کننده را حفظ کنند تا از سلول ها در برابر اثر سمی ROS محافظت کنند.
بنابراین، مهار گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز ممکن است اثر فاجعهباری داشته باشد و سطح ROS خارج از کنترل باشد، بنابراین مرگ سلولی را افزایش میدهد. اگرچه در اوایل سال 1960 گزارش شد که استروئیدها می توانند گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز را مهار کنند، تعداد مهارکننده های گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز در تحقیقات ضد تومور زیاد نیست.
تاکنون، بیشتر مهارکنندههای گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز عمدتاً استروئیدها هستند، از جمله دهیدرواپی آندروسترون درونزا (DHEA) و کاتچین گالاتها. 6- آمینونیکوتینامید و بروموفنول ها، محصولات طبیعی جلبک دریایی، نیز مهارکننده های انتخابی و برگشت پذیر گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز هستند.
با افزایش اهمیت گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز در درمان ضد تومور، تمرکز تحقیقات به چگونگی یافتن آنالوگ های موثرتر DHEA تغییر کرده است. تشکیل مقاومت چند دارویی (MDR) در سلول های تومور به فعال شدن پمپ خروج دارو مربوط می شود.
مشخص شد که افزایش تنظیم پمپهای خروج دارو MRP1 و MRP2 در سلولهای سرطان کولورکتال مقاوم به دوکسوروبیسین با افزایش فعالیت گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز، سطح مسیر پنتوز فسفات و سطح گلوتاتیون درون سلولی مرتبط است. این داده ها نشان می دهد که مهار گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز می تواند پمپ خروج دارو از سلول های تومور را غیرفعال کند، بنابراین حساسیت سلول های HT-29DX به دوکسوروبیسین را افزایش می دهد.
RRx-001 میتواند فعالیت هیستون داستیلاز (HDACs) و DNA متیل ترانسفراز را مهار کند و یک ترکیب ضد تومور جدید است که وارد فاز اول آزمایشهای بالینی شده است. RRx{2}} یک الکتروفیل است که می تواند به گروه های تیول نوکلئوفیل گلوتاتیون و دئوکسی هموگلوبین متصل شود.
مکانیسم ضد تومور RRx-001 ممکن است با افزایش گونههای اکسیژن فعال و گونههای نیتروژن فعال (RONS) در سلولهای تومور مرتبط باشد. آنزیم وابسته به سیستئین به ویژه به اصلاح/آسیب اکسیداتیو حساس است و باقیمانده سیستئین در محل فعال آن برای واکنش کاتالیزوری مورد نیاز است، بنابراین می تواند گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز (G6PD) را از طریق تنظیم اکسیژن فعال مهار کند.
RRx-001 یک مهارکننده قوی و بسیار انتخابی گلوکز -6- فسفات دهیدروژناز در سلول های تومور است و سلول های تومور تحت شرایط تولید اکسید تولید شده توسط RRx-001 حساس تر هستند. به طور مشابه، RRx{3}} همچنین میتواند فعالیت پیروات کیناز M2 را از طریق گونههای فعال اکسیژن مهار کند.
در مرحله اول کارآزمایی بالینی، 25 بیمار مبتلا به تومور متاستاتیک پیشرفته پس از دریافت پیش درمانی RRx{1} به طور قابل توجهی بهبود یافتند و هیچ سمیت سیستمیک قابل توجهی وجود نداشت، که نشان داد RRx-001 برای سلول های تومور سمی تر است. . سطح ATP عامل اصلی تعیین کننده مقاومت دارویی در شیمی درمانی است. مشخص شد که RRx{3}} میتواند اثربخشی شیمیدرمانی بعدی، از جمله 4 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال و 1 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلولهای غیر کوچک را افزایش دهد.
این نتیجه تحقیق ممکن است بر خلاف فرضیه قبلی باشد که "مقاومت به شیمی درمانی برگشت ناپذیر است" و حساسیت مجدد حساسیت ممکن است یک روش جدید درمان سرطان باشد.
4. متابولیسم گلوتامین
4.1 انتقال دهنده گلوتامین
سلول های تومور به طور خاص به دو ماده مغذی یعنی گلوکز و گلوتامین معتاد هستند. گلوتامین فراوان ترین اسید آمینه در گردش در بدن انسان است. گلوتامین می تواند پس از متابولیسم به اسید کتوگلوتاریک تبدیل شود و اسید کتوگلوتاریک محصول واسطه چرخه کربس است. چرخه کربس نه تنها ATP را برای سلول ها فراهم می کند، بلکه پیش سازهایی را برای سنتز ماکرومولکولی فراهم می کند، مانند اسید مالیک برای گلوکونئوژنز، NADH برای فسفوریلاسیون اکسیداتیو و سوکسینیل CoA برای سنتز هم.
در میان آنها، واکنش های آناپلورتیک برای عملکرد طبیعی چرخه کربس ضروری است. اگرچه سلولهای طبیعی به ندرت از گلوتامین برای متابولیسم استفاده میکنند، تومورها میتوانند واسطههای مرتبط با متابولیسم گلوتامین را در چرخه کربس پر کنند. علاوه بر این، گلوتامین پیش ساز گلوتاتیون کاهش یافته (GSH) است.
هر دو تاموکسیفن و رالوکسیفن می توانند با مهار ناقل گلوتامین (ASCT2) جذب سلولی گلوتامین را مسدود کنند، بنابراین سطح گلوتاتیون درون سلولی را کاهش داده و سمیت سلولی خاصی ایجاد می کنند. با این حال، با افزودن N-استیل-L-سیستئین خارجی (N-acetyl L-cysteine) و استرادیول (17 بتا استرادیول)، می توان سطح گلوتاتیون درون سلولی را افزایش داد که می تواند سمیت سلولی دو داروی فوق را کاهش دهد. آنالوگ های گلوتامین آسیویسین و 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) می توانند متابولیسم گلوتامین را مهار کنند، بنابراین سلول های تومور را به طور قابل توجهی در شرایط in vitro و in vivo مهار می کنند. اما به دلیل انتخاب کم و سمیت بالا، هنوز وارد مرحله آزمایش بالینی نشده اند. 5. مهار اتوفاژی تحت شرایط کمبود مواد مغذی، سلول های تومور از برخی درشت مولکول های بیولوژیکی برای واکنش های متابولیکی استفاده می کنند. اتوفاژی یک روش خودبازسازی برای حفظ سطح طبیعی ATP است، بنابراین مصرف انرژی را به پایین ترین سطح کاهش می دهد.
کامل ترین مهارکننده های اتوفاژی در تحقیقات بالینی، ترکیبات ضد مالاریا، یعنی کلروکین (CQ) و هیدروکسی کلروکین (HCQ) هستند که می توانند فعالیت پروتئاز لیزوزومی را مهار کنند. مانند سایر ERMAها، کلروکین میتواند حساسیت سلولهای سرطان پستان مثبت Her2- را به تراستوزوماب بازگرداند.
جالب اینجاست که کلروکین همچنین زیرلایه پمپ گلیکوپروتئین P و پمپ مقاومت چند دارویی است که می تواند سطح ATP را در سلول ها کاهش دهد (به زیر مراجعه کنید). کلروکین و هیدروکسی کلروکین در حال انجام انواع آزمایشات بالینی مربوط به مهار اتوفاژی تومور هستند. آپیژنین، یک فلاونوئید، می تواند به طور انتخابی آپوپتوز سلول های تومور را القا کند و از بیان GLUT جلوگیری کند.
مطالعات نشان داده اند که آپیژنین همچنین می تواند باعث ایجاد اتوفاژی در سلول ها شود. جالب توجه است، در مقایسه با آپیژنین به تنهایی، ترکیب آپیژنین و مهارکننده اتوفاژی 3- متیل آدنین میتواند به طور قابل توجهی سطح آپوپتوز سلولهای تومور را بهبود بخشد، که نشان میدهد ترکیب آپیژنین و مهارکننده اتوفاژی ممکن است یک استراتژی درمان ضد تومور امیدوارکننده باشد. .
6. مصرف ATP سلول ها را افزایش دهید
به منظور مقابله با شوک های محیطی مانند رادیوتراپی و شیمی درمانی، سلول های تومور باید تولید ATP خود را متناسب با نیاز انرژی ناشی از تغییرات پیچیده فنوتیپی افزایش دهند، اما این امر به میزان زیادی از زنده ماندن آنها می کاهد. به عنوان مثال، برخی از تومورها سطح پمپ خروج دارو را در غشای سلولی تنظیم می کنند، اما وقتی وراپامیل با هم کار می کند، مصرف ATP سلول های تومور را افزایش می دهد.
وراپامیل یک سوبسترای غیر شیمیایی از پمپ گلیکوپروتئین P است که می تواند فعالیت ATPase را فعال کند که انرژی زیادی مصرف می کند. هنگامی که غلظت کمتر از سطح سمی باشد، وراپامیل می تواند فنوتیپ پمپ مقاومت چند دارویی سلول های بیان بیش از حد گلیکوپروتئین P را بازیابی کند. Gatenby و دیگران فکر می کنند که این استراتژی درمانی "کاهش عرضه و افزایش تقاضا" می تواند در تئوری اثر حساسیت زدایی ایجاد کند، بنابراین میزان بقای موش های حامل تومور را بهبود می بخشد.
7. انرژی ناشی از غذا را کنترل کنید
اساس بیماران سرطانی برای کنترل انرژی ناشی از غذا، کاهش مصرف گلوکز و ایجاد حالت کتوز است. تحت شرایط محدودیت انرژی یا ورزش شدید بدنی، متابولیسم اسیدهای چرب کتون هایی تولید می کند که به استیل-CoA تبدیل می شوند و وارد چرخه اسید تری کربوکسیلیک و زنجیره انتقال الکترون می شوند.
سلول های طبیعی می توانند از کتون ها استفاده کنند، اما سلول های تومور به دلیل اختلال عملکرد فسفوریلاسیون اکسیداتیو نمی توانند از کتون ها استفاده کنند. بنابراین، کنترل انرژی ناشی از غذا تومور را در یک دوراهی قرار می دهد: (1) گلیکولیز کاهش می یابد. (2) بافت های تومور گرسنه نمی توانند گلوکز را با اجسام کتونی جایگزین کنند.
سیفرید و همکاران نشان داد که تاخیر رشد گلیوما پیوند شده در محل در موش با کاهش سطح گلوکز و افزایش سطح بدن کتون در داخل بدن مرتبط است. مورر و همکاران دریافتند که سلول های گلیوما وابسته به گلوکز، بر خلاف سلول های عصبی خوش خیم، نمی توانند از ماده کتون - هیدروکسی بوتیرات استفاده کنند.
تا کنون، یک کارآزمایی بالینی تصادفی در مورد محدودیت انرژی ناشی از غذا وجود نداشته است. با این حال، دو گزارش موردی نتایج دلگرم کننده ای را برای همه به ارمغان آورده است. در سال 1995، نبلینگ و دیگران گزارش کردند که دوره پیشرفت بدون بیماری در کودکان مبتلا به آستروسیتومای بدخیم پیشرفته که درمان طولانی مدت کتوژنیک (یعنی خوردن مقدار زیادی غذای پرچرب) دریافت کردند، 12 ماه بود.
سیفرید و همکاران گزارش داد که به یک بیمار زن 65- ساله مبتلا به گلیوبلاستوما مولتی فرم درمان معمولی داده شد و دریافت 600 کالری رژیم کتوژنیک هر روز اجباری بود. اگرچه بیمار پس از 2 ماه درمان 20 درصد وزن کم کرد، اما تومور طی 10 هفته پس از پایان رژیم غذایی عود نکرد. با وجود این نتایج تجربی مثبت و مبنای نظری قوی، در حال حاضر هیچ برنامه درمانی استانداردی وجود ندارد.
با توجه به کاهش وزن بیماران سرطانی مبتلا به کاشکسی، انجام رژیم غذایی محدودکننده کالری، رژیم هیپوگلیسمی یا رژیم درمانی کتوژنیک دشوار به نظر می رسد. اما با جستجو در وب سایت رسمی کارآزمایی های بالینی، می توان دریافت که یک کارآزمایی بالینی تصادفی با نام «رژیم غذایی محدودیت کالری، رژیم کتوژنیک و ناشتا گذرا (ERGO2) برای بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما راجعه در طول شیمی درمانی» در حال انجام است و حداقل چهار مطالعه شامل رژیمهای کتوژنیک برای بیماران مبتلا به انواع مختلف تومور در مرحله اول آزمایشهای بالینی است.
در آینده نزدیک، باید داده های بیشتری برای اثبات اثربخشی این درمان کنترل انرژی از طریق غذا، چه به تنهایی و چه در ترکیب با سایر درمان ها، وجود داشته باشد.
8. برنامه های تصویربرداری
دو نشانگر زیستی وجود دارد که میتوانند تولید ATP تومور را نشان دهند، آنها 2-[18F] فلوئورو-2-دئوکسی گلوکز (FDG) و Tc-technetium-methoxyiisobutyl (Tc-Sestamibi) هستند. اسکن PET از دیرباز ابزار اصلی غربالگری تومور برای تومورهای بدخیم بوده است.
Tc-MIBI بستر سیستم پمپ گلیکوپروتئین P (P-gp) و پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP) است. نه تنها می تواند وضعیت کار پمپ های خروج دارو را نمایش دهد (هر چه سرعت ترخیص کالا از گمرک Tc-MIBI بیشتر باشد، سطح غلظت پمپ های خروج دارو بیشتر می شود و بالعکس)، بلکه نرخ گردش ATP این پمپ ها را نیز افزایش می دهد. درمان و تشخیص را ممکن می کند. این راهبرد تشخیص و درمان وارد فاز دوم عمل بالینی شده است. از نظر تئوری، وضعیت ATP سلول های تومور را می توان در زمان واقعی از طریق اتصال عرضی PET و Tc-MIBI بررسی کرد.
9. نتیجه گیری
هم سازمانهای جنایتکار و هم تروریستها برای انجام اعمال جنایتکارانه باید به حمایت مالی تکیه کنند و منبع مالی نقطه شروعی برای سازمانهای مجری قانون برای سرکوب و متلاشی کردن این سازمانهای جنایتکار است. به طور مشابه، ATP و NADH به عنوان انرژی سلولی و ارز ردوکس، نقش مهمی در بروز، توسعه، تهاجم و متاستاز تومورها دارند که ضعف کشنده تومورها است.
سازمان های جنایی توانایی انجام سرمایه گذاری های متنوع را دارند. هنگامی که یک حساب مسدود می شود، آنها می توانند وجوه حساب های دیگر را فعال کنند. متفاوت از سازمان های جنایی، "تولید کننده" تومور ATP در متابولیسم گلیکولیز/گلوتامین بسیار ناکارآمد است. علاوه بر این، هیپوکسی نامناسب و ریزمحیط اسیدی فقط به سلول های تومور مقاومت در برابر شیمی درمانی می بخشد و آنها را مجبور می کند تا سطح گلیکولیز را بهبود بخشند تا اتلاف انرژی ناشی از فسفوریلاسیون اکسیداتیو را جبران کنند.
به نظر می رسد سرطان توسط انرژی نفرین شده است، که متابولیسم تومور را بسیار شکننده می کند. برای داشتن مقاومت دارویی اکتسابی پایدار، باید با محیط عرضه و تقاضا مطابقت داشت. هنگامی که عرضه ATP در سلول های تومور ناکافی است، بهره وری پایین به یک نقطه کشنده کامل تبدیل می شود که محیط "گرسنه" را در سلول ها تشدید می کند.
مانند سایر بیماری ها، درمان تومور بر اساس تفاوت های جهش ژن فردی است. با این حال، هنگام انجام درمان فردی، نمیتوانیم ایده درمان محدودیت انرژی را نادیده بگیریم. بر اساس روش تفکر غایتشناسی، دلیل وجود سلولهای تومور، بقا است، که نیاز به مقدار زیادی ATP به سرعت برای تامین انرژی مورد نیاز سلولها، نیازهای بیوسنتز و حفظ حالت ردوکس سلولها دارد.
مسیرهای سیگنال دهی کلاسیک تومورزا معمولاً با مسیرهای متابولیکی مانند مسیرهای PI3K/AKT و mTOR که به طور مستقیم یا غیرمستقیم بیوسنتز و تکثیر سلولی را ترویج میکنند و در نهایت مفهوم جدیدی تولید میکنند: راهبرد درمانی ترکیبی مهار مسیر سیگنال و محدودیت انرژی ایجاد میکنند.
اقتصاد خرد معتقد است که اگر مجموع تقاضای یک منبع خاص از عرضه بیشتر شود، کمبود آن را به دنبال خواهد داشت و اگر کمبود جهانی و مزمن باشد، پیامدهای مشترک در کل سیستم اقتصادی گسترش می یابد. به طور مشابه، اگر سطح ATP در سلولها به دلیل اثر دارو یا کنترل غذا کافی نباشد، فشار انرژی تولید شده سلولهای تومور را مجبور میکند ATP را به مکانهایی که بیشتر به آن نیاز است، مانند بقا، توزیع کنند.
این توزیع مجدد منجر به انسداد سایر فعالیتهای سلولی پر انرژی، مانند پمپ تخلیه داروی مبتنی بر ATP یا خاموشی اپی ژنتیکی ژنهای سرکوبکننده تومور میشود. مهار این فعالیت های سلولی انرژی بر می تواند حساسیت سلول های تومور را به شیمی درمانی و رادیوتراپی بهبود بخشد. به همین دلیل، که بحث اصلی این مقاله است، محدودیت انرژی یک استراتژی عملی در درمان است، به ویژه هنگامی که با سایر روش های درمانی ترکیب شود.
دادن حساسیت شیمیایی جدید به سلولهای تومور مقاوم قبلی به دارو ممکن است تغییرات هندسی در درمان تومور ایجاد کند، از درمان مداوم خطی تا مداخله مجدد رادیوتراپی/شیمیدرمانی حلقهای، که ممکن است به طور قابل توجهی میزان بقای کلی بیماران تومور را بهبود بخشد و سرطان را به یک بیماری مزمن شایع تبدیل کند. بیماری.
در حالت ایدهآل، درمان ترکیبی و درمان غیر همپوشانی ممکن است شامل داروهایی برای مهار گلیکولیز، مسیر پنتوز فسفات، متابولیسم گلوتامین، اتوفاژی و استراتژیهای غیر شیمیدرمانی (مانند وراپامیل، که میتواند گردش ATP با واسطه MDR با مصرف انرژی را تشدید کند) باشد. استراتژی ها مستقیماً تولید ATP را هدف قرار می دهند که بهترین و مؤثرترین نتایج درمانی را ایجاد می کند.
ATP تکیه گاه است که کل "سیستم اقتصادی" تومور در اطراف آن قرار دارد. به عنوان یک اهرم، استراتژی ضد انرژی درمانی ممکن است "سیستم اقتصادی" تومور را تحریک کند و استراتژی فعلی درمان تومور را عادی کند.