آیا آدیپتید پپتید یک پپتید کاهش وزن{0}}در عروق خونی بافت چربی است؟

در زمینه چاقی و تحقیقات بیماری متابولیک،آدیپتید پپتیدیک پپتید کایمریک مصنوعی انقلابی است که توسط مرکز سرطان MD Anderson در سال 2004 توسعه یافته است. مفهوم اصلی طراحی آن قطع خون رسانی به بافت چربی و القای آپوپتوز ایسکمیک در سلول های چربی است که کاملاً متفاوت از سرکوب کننده های اشتها یا تنظیم کننده های متابولیک سنتی است که برای کاهش وزن استفاده می شود. این پپتید از یک پپتید حلقوی هدف‌گیری و یک پپتید خطی مستعد آپوپتوز تشکیل شده است که توسط یک ناحیه اتصال کوتاه به هم متصل شده‌اند. وزن مولکولی آن تقریباً 2460 Da است و شکل صنعتی آن یک پودر سفید لیوفیلیزه با حلالیت متوسط ​​در آب و پایداری بالا است.

🔬مولکول های کایمریک ناشی از رگزایی و آپوپتوز

از نظر شیمیایی،پپتید آدیپتیدیک پپتید کایمریک دو عملکردی است که با دو ماژول عملکردی ترکیب شده است: خانه و کشتن. دنباله ساختاری آن Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH2{10}}(KLAKLAK)₂ به صورت چرخه‌ای و معمولی موجود است آپوپتوز{11}}القا کننده پپتید از طریق پیوند دهنده انعطاف پذیر Gly{12}}Gly. 9 باقیمانده اسید آمینه نهایی N{14} یک ساختار حلقوی پیوندی دی سولفیدی تشکیل می‌دهند که پپتید محل سکونت بافت چربی را تشکیل می‌دهد. این ساختار حلقوی که توسط پیوندهای دی سولفیدی درون مولکولی تثبیت شده است، مقاومت پروتئاز و استحکام ساختاری را ایجاد می کند و پایه ساختاری را برای تشخیص خاص رگ های خونی چربی تشکیل می دهد.

 

پپتید القا کننده آپوپتوز ترمینال C{{0}(KLAKLAK)2 یک پپتید مارپیچ آمفی‌فیلیک کاتیونی است. این توالی شامل تکرار بقایای لوسین و لیزین، حمل بار مثبت در pH فیزیولوژیکی، امکان برهمکنش الکترواستاتیکی با غشای میتوکندری داخلی با بار منفی است. هنگامی که این پپتید وارد سلول می شود، به طور مستقیم یکپارچگی غشای میتوکندری را مختل می کند و باعث آزاد شدن سیتوکروم c و آغاز آپوپتوز می شود. به دلیل نفوذ بسیار کم آن در غشای پلاسمایی سلول های نرمال، سمیت آن به شدت به پپتیدهای خانگی که مولکول را به سطح سلول هدف می رسانند، و به دنبال آن درونی شدن به سلول بستگی دارد. این طرح مانند{7}}پیش دارو، فعالیت آدیپتید را به سلول‌های اندوتلیال عروق بافت چربی محدود می‌کند و سمیت هدف را برای سایر بافت‌ها به حداقل می‌رساند.

 

از نظر فیزیکی، پپتید آدیپتید، به عنوان یک ماده شیمیایی تحقیقاتی، معمولاً به صورت پودر لیوفیلیزه شده سفید تا مایل به سفید با خلوص حداقل 95٪ یا 98٪ عرضه می شود. به آسانی در آب استریل محلول است و باید در دمای -20 یا -80 درجه در یک ظرف در بسته و محافظت شده از نور نگهداری شود. پس از بازسازی باید از تکرار چرخه های ذوب{11} انجماد اجتناب شود. وزن مولکولی آن تقریباً 1900-2000 Da است که آن را به عنوان یک پپتید با زنجیره متوسط{13}}طبقه بندی می‌کند و می‌توان آن را با استفاده از تکنیک‌های سنتز پپتید فاز جامد به صورت انبوه تولید کرد. به عنوان یک پپتید حلقوی، جفت شدن صحیح پیوند دی سولفیدی Adipotide مستقیماً بر فعالیت بیولوژیکی و پایداری آن تأثیر می گذارد. بنابراین، کنترل کیفیت باید شامل تشخیص گروه‌های تیول آزاد باقیمانده با استفاده از معرف Ellman باشد.

 

از نظر ساختاری، آدیپوتید پپتید متعلق به خانواده "پپتید هدف گیری عروقی" است. بخش پپتید خانگی آن در ابتدا از یک کتابخانه پپتید تصادفی با استفاده از فناوری نمایش فاژ غربال شد. این به طور خاص به پروتئین پروهیبیتین متصل می شود، که به شدت در سلول های اندوتلیال عروق بافت چربی بیان می شود. پروهیبیتین یک پروتئین غشای میتوکندری است که در انواع مختلف سلول در همه جا وجود دارد، اما به طور غیرطبیعی بر روی غشای سلول های اندوتلیال عروق چربی در افراد چاق بیان می شود. این یافته مبنای هدف را برای "انتخاب پذیری" پپتید آدیپوتید فراهم می کند.

🧬تحقیقات چاقی و بیماری متابولیک، رگزایی چربی، توسعه دارو

برنامه های اصلی ازپپتید آدیپتیدحول پاکسازی هدفمند عروق خونی چربی، القای آپوپتوز چربی و اصلاح اختلالات متابولیک سیستمیک می چرخد. دربرگیرنده جهات مختلف از جمله تحقیقات نظری پایه، ساخت مدل بیماری حیوانی، توسعه داروی ابتکاری، و اکتشاف مکانیسم بین رشته‌ای، یک ابزار تجربی ضروری و عنصر اصلی در زمینه‌های بیولوژی چربی و تحقیقات بیماری متابولیک است.

 

در تحقیقات پایه در مورد چاقی و زیست شناسی عروق خونی چربی، این پپتید یک عامل القا کننده استاندارد برای روشن کردن مسیرهای تنظیم کننده رگ زایی بافت چربی، هموستاز سلولی و آپوپتوز است. محققان از آن برای پاکسازی انتخابی شبکه ریز عروقی چربی سفید در حیوانات آزمایشگاهی، مشاهده مداوم تغییرات در مورفولوژی چربی، نفوذ التهابی بافت و متابولیسم لیپید استفاده می‌کنند و در نتیجه ارتباط ذاتی بین بافت چربی و سیستم متابولیک سیستمیک را روشن می‌کنند. به طور همزمان، از آن برای مقایسه تفاوت‌های بیان گیرنده عروقی بین بافت چربی سفید و قهوه‌ای، بررسی اساس مولکولی شناسایی هدفمند در بافت چربی، و جمع‌آوری داده‌های اساسی برای توسعه فرمولاسیون هدفمند بعدی استفاده می‌شود.

 

همچنین یک عنصر اصلی برای ساخت مدل های حیوانی چاقی، دیابت نوع 2، سندرم متابولیک و بیماری کبد چرب غیرالکلی، و برای انجام بررسی های مربوط به مکانیسم است. محققان این ماده را به حیوانات آزمایشی کلاسیک مانند موش‌های چاق-و میمون‌های رزوس چاق خود به خود تزریق کردند. این ماده به سرعت محتوای چربی زیر جلدی و احشایی را کاهش داد، به طور همزمان وزن بدن، گلوکز خون و سطح چربی خون را کاهش داد و مقاومت به انسولین را بهبود بخشید. بر اساس این مکانیسم، محققان می توانند به طور مستقیم نقش تجمع بیش از حد بافت چربی را در ایجاد اختلالات متابولیک بررسی کنند و مجموعه ای از واکنش های زنجیره ای را در متابولیسم فیزیولوژیکی سیستمیک پس از فرسایش چربی تجزیه و تحلیل کنند.

 

Adipotide Peptide به عنوان یک ترکیب کلیدی سرب برای داروهای پپتیدی عروقی{0}هدف کننده چربی، رویکرد جدیدی را برای تولید داروهای کاهش دهنده چربی{1}} رهبری کرده است. اگرچه آزمایشات بالینی اولیه به دلیل سمیت کلیوی قابل توجه خاتمه یافت، مکانیسم اثر آن-القای آپوپتوز با قطع جریان خون-محدودیت های تولید مواد کاهش دهنده چربی سنتی-را می شکند. تیم‌های تحقیقاتی متعددی از ساختار دامنه{7} دوگانه پپتید به‌عنوان طرحی برای اصلاح، بهینه‌سازی ناحیه هدف، توالی آپوپتوز و قطعات پیوند دهنده استفاده کرده‌اند. این امر دقت هدف‌گیری بافت را بهبود می‌بخشد و در عین حال اثرات جانبی سمی را بر روی اندام‌های طبیعی کاهش می‌دهد، به طور مداوم نسل جدیدی از مشتقات ایمن و مؤثر را توسعه می‌دهد و درمان‌های کاهش چربی هدفمند را-پیشرفت می‌کند.

این پپتید همچنین نقش مهمی در تحقیقات در تقاطع چاقی و انکولوژی دارد. تحقیقات مدرن تأیید کرده است که بافت چربی سفید بیش از حد انباشته شده به طور مداوم عوامل التهابی و عوامل رشد را ترشح می کند و به طور غیرمستقیم باعث ایجاد و پیشرفت تومورهایی مانند سرطان پروستات و سرطان سینه می شود. با استفاده از پپتیدهای آدیپتید برای کاهش چربی کل بدن و کاهش سطح آزادسازی مواد زیست فعال مشتق شده از چربی، می توان به طور موثر تأثیر بافت چربی را بر رشد تومور مشاهده کرد، پاتوژنز و روش های مداخله عملی تومورهای مرتبط با چاقی-را بررسی کرد و مرزهای کاربرد مواد خام پپتید را گسترش داد.

🎯پیوند هدفمند → درونی سازی → آسیب میتوکندریایی → رگزایی → نکروز چربی

پپتید آدیپتیداثربخشی خود را از طریق یک مکانیسم کامل و سلسله مراتبی، از شناسایی هدفمند در جریان خون تا واکنش های بیوشیمیایی داخل سلولی و در نهایت به تغییرات در سطوح بافتی و سیستمیک اعمال می کند. این دقیقاً سیستم عروقی چربی را در طول فرآیند هدف قرار می دهد، بدون اینکه در عملکرد سیستم عصبی مرکزی تداخل داشته باشد یا بر عملکرد طبیعی بافت تأثیر بگذارد، و منطق عمل بسیار خاصی را نشان می دهد.

 

هنگامی که پپتید وارد جریان خون می شود، ساختار هدف گیری حلقوی نهایی N- آن، با تکیه بر بار سطحی و فعل و انفعالات آبگریز، به طور خاص مجتمع های گیرنده را روی سطح سلول های اندوتلیال عروق چربی سفید تشخیص می دهد و به آنها متصل می شود. این گیرنده های خاص بر روی دیواره های داخلی ریزرگ های چربی متمرکز شده اند. نقاط هدف مشابه به ندرت در اندوتلیوم رگ های خونی در سایر اندام ها یافت می شود. این ویژگی به مولکول پپتید اجازه می‌دهد تا در مقادیر زیادی در اطراف بافت چربی جمع شود و از اثرات نامطلوب ناشی از اثرات هدف{3} گسترده از منبع جلوگیری کند.

 

پس از اتصال، کمپلکس پپتیدی{0} گیرنده از طریق آندوسیتوز با واسطه کلاترین{1} وارد سیتوپلاسم سلول‌های اندوتلیال می‌شود و زنجیره پپتیدی کامل را در داخل سلول آزاد می‌کند. در این مرحله، بخش پپتید آپوپتوز در انتهای C-، که از D-اسیدهای آمینه تشکیل شده است، شروع به فعالیت می‌کند. با تکیه بر بار مثبت خود، به ساختار غشای میتوکندری نفوذ کرده و به لایه فسفولیپیدی غشای داخلی میتوکندری وارد می شود و مستقیماً یکپارچگی غشاء و پتانسیل طبیعی غشاء را مختل می کند و باعث تورم میتوکندری و پارگی ساختار می شود.

 

پس از آسیب و پارگی میتوکندری، مواد مختلف پرو{0}}آپوپتوز، مانند سیتوکروم C و عوامل القاکننده آپوپتوز{1}، در سیتوپلاسم آزاد می‌شوند و آبشاری از پروتئین‌های خانواده کاسپاز را فعال می‌کنند و به طور رسمی فرآیند مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده را در سلول‌های اندوتلیال عروقی آغاز می‌کنند. به دنبال آپوپتوز متوالی سلول های اندوتلیال میکروواسکولار چربی، کل شبکه ریز عروقی به تدریج فرو می ریزد و کانال های خون رسانی بافت چربی را به طور کامل قطع می کند و منجر به ایجاد یک محیط ایسکمیک و هیپوکسیک پایدار می شود.

 

سلول‌های چربی با محرومیت از اکسیژن و مواد مغذی، نمی‌توانند فعالیت‌های فیزیولوژیکی طبیعی خود را حفظ کنند و متعاقباً دچار آپوپتوز ثانویه و نکروز بافتی می‌شوند. حجم و وزن کلی بافت چربی به سرعت کاهش می‌یابد، با کاهش مشخصی در چربی احشایی. بافت چربی نکروزه به تدریج توسط ماکروفاژها فاگوسیتوز، تجزیه و پاکسازی می شود. پاسخ التهابی کوتاه‌مدت که در طول این فرآیند رخ می‌دهد به تدریج با تکمیل پاکسازی بافت فروکش می‌کند و وضعیت التهابی مزمن بافت چربی بهبود می‌یابد.

 

پس از کاهش کل چربی بدن، ترشح عوامل التهابی و اسیدهای چرب آزاد توسط بافت چربی به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. حساسیت سیستمیک به انسولین به تدریج بهبود می یابد، سطح قند و چربی خون به حالت عادی باز می گردد، استئاتوز کبد کاهش می یابد و اختلالات متابولیک مختلف به طور سیستماتیک اصلاح می شوند. این مکانیسم عمل به جای کاهش موقت حجم سلول های چربی، به سادگی تعداد واقعی سلول های چربی را کاهش می دهد. بنابراین، اثر کاهش چربی-طولانی-دوام دارد و کمتر مستعد بازگشت است. علاوه بر این، با مرکز کنترل اشتها تداخلی ایجاد نمی کند، بنابراین از عوارض جانبی رایج مانند بی اشتهایی و تپش قلب جلوگیری می کند.

🔭چالش سمیت کلیوی و چشم انداز ترجمه درمان های ترکیبی

با وجود پتانسیل امیدوار کننده ازپپتید آدیپتیددر کاهش وزن و بهبود متابولیک، ترجمه بالینی آن به دلیل سمیت کلیوی مختل شده است. بین سال‌های 2011 و 2015، پپتید آدیپوتید تحت یک سری آزمایش‌های بالینی فاز I قرار گرفت. این مطالعات با هدف ارزیابی ایمنی و تحمل آن در بیماران چاق یا دارای اضافه وزن مبتلا به دیابت نوع 2 و بررسی اثرات اولیه کاهش وزن آن انجام شد. نتایج تأیید کرد که آدیپاتید واقعاً منجر به درجاتی از کاهش وزن و بهبود مقاومت به انسولین شده است. با این حال، داده‌های ایمنی نشان داد که برخی از افراد، سمیت کلیوی محدودکننده دوز را تجربه کردند، که عمدتاً به صورت افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری و افزایش نشانگرهای زیستی آسیب لوله‌های کلیوی آشکار می‌شود. بیوپسی کلیه افزایش آپوپتوز سلولهای اپیتلیال توبولار کلیوی را نشان داد که با نمایه بیان پروهیبیتین در عروق کلیوی همراه بود. بنابراین، توسعه بالینی پپتید آدیپتید پس از آزمایشات فاز I به حالت تعلیق در آمد یا خاتمه یافت.

نمونه کارها ثبت اختراع و استراتژی های اصلاح پپتید آدیپتید در درجه اول بر کاهش سمیت کلیوی تمرکز دارد. توسعه بعدی مولکول‌های-نسل دوم عمدتاً شامل کوتاه کردن نیمه عمر، تغییر پیوند دهنده‌ها برای اصلاح مسیرهای متابولیکی، یا معرفی «گروه‌های محافظ» اضافی به پپتید خانگی است. استراتژی دیگر ایجاد اشکال "پیش دارو" است که به طور خاص فقط در ریزمحیط بافت چربی فعال می شوند و در کلیه ها بی اثر می مانند. ادغام پپتید آدیپتید با آنتی‌بادی‌های آنتی‌-پرهیبیتین با استفاده از فناوری مزدوج آنتی‌بادی{6}}می‌تواند هدف‌گیری را بیشتر بهبود بخشد، اما این جهت هنوز در مراحل اولیه اکتشاف است.

 

کاربرد ترکیبی پپتید آدیپتید با آگونیست های گیرنده GLP-1 یک جهت ترجمه بسیار امیدوارکننده است. داروهای GLP-1 مانند سماگلوتید با سرکوب مرکزی اشتها به کاهش وزن می‌رسند، اما پس از قطع مصرف مجدد وزن رایج است.پپتید آدیپتیداز سوی دیگر، با اختلال فیزیکی بافت چربی عمل می کند. ترکیب این دو ممکن است یک اثر هم افزایی از نظر کاهش وزن و حفظ وزن ایجاد کند. سمیت کلیوی و ایمنی زایی چالش های اصلی پیش روی توسعه پپتید آدیپتید هستند. از آنجایی که آدیپتید یک پپتید کاملاً مصنوعی است، از نظر تئوری نباید آنتی‌بادی‌های قوی ضد دارویی مانند داروهای پروتئینی را القا کند. با این حال، تیترهای پایین آنتی بادی های ضد آدیپتید هنوز در مطالعات پیش بالینی شناسایی شد و اهمیت بالینی آنها نامشخص است.

 

از منظر مواد فعال دارویی (APIs)، پپتید آدیپتید یک ماده خام پپتیدی-با خلوص- با دشواری بالا است. کارایی مرحله چرخه سازی آن و پایداری پیوند دهنده، موانع تکنولوژیکی اصلی در توسعه فرآیند هستند. ارزش بالینی Adipotide در چاقی و دیابت نوع 2 در حال حاضر هنوز در مرحله "اثر تایید شده، خطرات باقی مانده است" است. برای تحقیق و توسعه دارویی کنونی، استراتژی «ابلیشن عروقی» که نشان‌دهنده آن است، رقابت جالب و البته ناهماهنگی را با کلاس پررونق داروهای GLP-1 تشکیل می‌دهد.

نتیجه گیری

پپتید آدیپوتید یک پپتید کایمریک است که با القای آپوپتوز در سلول های اندوتلیال عروقی بافت چربی سفید با چاقی و مقاومت به انسولین مبارزه می کند. پپتید حلقوی ترمینال N-آن به آن توانایی هدف قرار دادن پروهیبیتین را می دهد، در حالی که پپتید کاتیونی ترمینال C{{2}2 آن (KLAKLAK)2 به عنوان سلاحی برای اجرای آپوپتوز عمل می کند. اگرچه کارآزمایی بالینی فاز I آن به دلیل سمیت کلیوی برگشت‌پذیر به‌طور موقت به حالت تعلیق درآمد، کاهش وزن شدید 10%-15% و بهبود متابولیک قابل‌توجه در مدل‌های میمون رزوس نشان می‌دهد که استراتژی هدف‌گیری عروقی آن هنوز پتانسیل ترجمه بسیار زیادی دارد. بهینه‌سازی دوز، اصلاح ساختار آن، یا استفاده از درمان‌های ترکیبی برای کاهش سمیت کلیوی، کلید اصلی بازگشت این «شبح چربی عروقی» به خط مقدم بالینی است.

 

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. صمیمانه از شرکت های داروسازی اروپایی دعوت می کند تا با کیفیت بالا و قیمت رقابتی-با ما شریک شوند.پپتید آدیپتید. ما خدمات جامعی را به مشتریان ارائه می دهیم، از جمله نقل قول های دقیق، مشخصات محصول و آزمایش نمونه، اطمینان شما را از کیفیت و اصالت محصولاتمان تضمین می کند. ما همچنین اسناد انطباق کامل و پشتیبانی نظارتی را ارائه می دهیم، روند خرید شما را ساده می کنیم و از ترخیص کالا از گمرک در اروپا اطمینان می دهیم.

امروز با تیم مجرب ما تماس بگیریدallen@faithfulbio.comتا در مورد نیازهای خاص خود صحبت کنید و بیاموزید که چرا شرکت های پیشرو اروپایی Faithful را به عنوان تامین کننده پپتید Adipotide مورد اعتماد خود انتخاب می کنند.

مراجع

1. بارنهارت، KF، و همکاران. (2011). یک پپتیدومیمتیک که چربی سفید را هدف قرار می دهد باعث کاهش وزن و بهبود مقاومت به انسولین در میمون های چاق می شود. طب ترجمه علوم، 3(108)، 108ra112.
2. آدیپاتید (PTD-DBM). (دوم). AbMole BioScience (M54537).
3. پپتید هدف{0}منع کننده (Adipotide). (دوم). Abcam (ab284383).
4. آدیپاتید (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (دوم). CPC Scientific (PEP-1335).
5. آدیپاتید (PTD-DBM). (دوم). MedChemExpress (HY-P1198).
6. Kolonin، MG، و همکاران. (2004). معکوس کردن چاقی با فرسایش هدفمند بافت چربی. طب طبیعت، 10(6)، 625-632.
7. آدیپاتید (PTD-DBM). (دوم). TargetMol (T22106).