پودر مولنوپیراویر CAS 2349386-89-4

روش سنتز مولنوپیراویر

اخیراً گزارش شده است که مولنوپیراویر به عنوان نسل جدیدی از محصولات ضد کووید{1}} به طور مؤثر بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر بیماران مبتلا را کاهش می دهد. این محصول دارای مزایای پایداری متابولیک بالا، فراهمی زیستی بالا، سرعت توزیع بالای ریه، طیف وسیع و سمیت کم است. این ترکیب در ابتدا توسط Merck توسعه یافت و مسیر مصنوعی در سال 2019 توسعه یافت. بالاترین عملکرد تنها 17٪ در پنج مرحله بود. تیم پروفسور لی ژیو، رئیس دانشکده داروسازی دانشگاه داروسازی چین، پیام کوتاهی را در شماره یازدهم مجله انگلیسی داروسازی در سال 2021 برای مطالعه فرآیند سنتز مولنوپیراویر منتشر کرد تا مسیری را به دست آورد که به راحتی انجام شود. افزایش مقیاس، کارکرد ساده و مقرون به صرفه تر.

در فرآیند تحقیق، از طریق بررسی شرایط واکنش، واسطه کلیدی هیدروکسیل آمین را می توان از طریق واکنش تراکم یک مرحله ای به دست آورد که از مشکل عملیات پیچیده و بازده کم در مسیر اصلی جلوگیری می کند. علاوه بر این، در طول هیدرولیز نهایی گروه‌های محافظ، نویسنده دریافت که اسید تری فلورواستیک می‌تواند چنگال استون را با عملکرد بالا و انتخاب‌پذیری بالا حذف کند. مسیر مصنوعی نهایی دارای مزایای مواد خام به راحتی در دسترس، شرایط واکنش ملایم، عملیات ساده، بازده بالا و تولید صنعتی آسان است.

منابع:

تهیه عامل ضد SARS-CoV-2 EIDD-2801 با رویکردی عملی و مقیاس‌پذیر و ارزیابی سریع از طریق یادگیری ماشین

ژن شین، بین دونگ، رنبینگ وانگ، دچون هوانگ، جوبو وانگ*، شی فنگ، جینلی بین*، ژیو لی*

Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682

مکانیسم اثر مولنوپیراویر چیست؟

سیتوزین نوکلئوزید ماده اولیه اولیه برای سنتز RNA است.

پودر مولنوپیراویرآنالوگ سیتوزین نوکلئوزید است که توسط RNA پلیمراز ویروسی (RdRp) با سیتوزین نوکلئوزید اشتباه گرفته می شود و در RNA جدید سنتز شده جاسازی می شود و باعث "جهش کشنده" می شود که باعث می شود ویروس قادر به تکثیر بیشتر نباشد.

مولنوپیراویر همان سیتوزین نوکلئوزید درون زا است.

مولنوپیراویر و متابولیت فعال آن (NHC) بازدارنده یا القاء کننده اصلی آنزیم ها و ناقلین متابولیسم دارو نیستند.

مولنوپیراویر ترکیبی شبیه رمدسیویر است و هر دو محصول با تقلید از ریبونوکلئوتیدها (اجزای اصلی مولکول های RNA) کار می کنند. در طول فرآیند تکثیر ویروس، مولکول های این داروها را می توان در زنجیره RNA ویروسی مخلوط کرد تا جایگزین توالی پایه اسید نوکلئیک تولید شده در طول تکثیر طبیعی اولیه برخی از ویروس ها شود، که باعث ایجاد خطا در توالی اسید نوکلئیک تکثیر ویروس می شود. تجمع این خطاهای کشنده تراز اسید نوکلئیک، یعنی جهش افتراقی، در نهایت می تواند از تکثیر، تکثیر و گسترش ویروس جلوگیری کند.

تفاوت بین رمدسیویر، مولنوپیراویر و پاکلووید چیست؟

در حال حاضر، سه محصول شناخته شده برای درمان کووید-19 در جهان وجود دارد، یعنی Remdesivir که توسط Gilead، Molnupiravir توسعه یافته توسط Merck و Paxlovid توسعه یافته توسط Pfizer. این محصولات همگی دارای اثرات ضد ویروسی هستند و برای مهار تکثیر کووید{1} در بدن انسان استفاده می‌شوند، اما اثرات دارویی آنها متفاوت است.

1. مولنوپیراویر

پودر مولنوپیراویرمی تواند همزمان با A و G جفت شود، بنابراین رونویسی ویروس را اشتباه می کند و به زنجیره های RNA دیگر تبدیل می شود. داده های بالینی مولنوپیراویر می تواند میزان بیماری شدید و میزان مرگ و میر را تا 50 درصد کاهش دهد و اثر آن خوب است. با این حال، خطر این محصول این است که پس از فاجعه ویروس، احتمال جهش به یک ویروس جدید و قوی‌تر وجود دارد و این محصول ممکن است در تکثیر طبیعی DNA شرکت کند و باعث جهش ژنتیکی در خود بدن انسان شود. بنابراین در شرایطی که خطر این محصول قطعی نباشد، پزشکان در استفاده از آن احتیاط بیشتری می کنند و همچنین استفاده از آن برای زنان باردار ممنوع است.

2. Paxlovid

Paxlovid در واقع ترکیبی از دو محصول (Paxlovid/Ritonavir) است. Paxlovid با مهار فعالیت یک پروتئاز، تکثیر ویروس را مهار می کند، اما Paxlovid به راحتی توسط آنزیم P450 متابولیزه می شود، بنابراین باید از ریتوناویر برای مهار فعالیت آنزیم P450 برای حفظ غلظت Paxlovid در خون استفاده شود. در استفاده از Paxlovid تابوهای زیادی وجود دارد، زیرا بسیاری از چیزها به متابولیسم آنزیم P450 بستگی دارد، بنابراین هنگام استفاده از Paxlovid باید استفاده از این محصولات را متوقف کنیم یا جایگزین پیدا کنیم و افرادی که عملکرد کبد و کلیه ضعیفی دارند بهتر است از آنها استفاده نکنند. با این حال، Paxlovid بهترین داده‌ها را در کارآزمایی‌های بالینی دارد، که می‌تواند نرخ بیماری جدی و میزان مرگ و میر را تا 90% کاهش دهد، بنابراین اولین انتخاب برای درمان کووید-19 است.

3.رمدسیویر

به بیان ساده، رمدسیویر پس از ورود به بدن انسان، به عنوان نوکلئوتید مبدل به GS-441524 تبدیل می‌شود و برای شرکت در تکثیر ویروس با سایر نوکلئوتیدها رقابت می‌کند. هنگامی که مولکول GS-441524 در محصول رونویسی وارد می‌شود، رونویسی زودتر خاتمه می‌یابد، بنابراین روند رونویسی RNA ویروس مهار می‌شود. با این حال، داده های رمدسیویر در کارآزمایی های بالینی خیلی خوب نیست و تأثیر کمی بر شدت و میزان مرگ و میر دارد، اما باعث کوتاه شدن دوره بیماری و بهبود سریعتر می شود.

بسیاری از صاحبان گربه باید با Remdesivir آشنا باشند. داروی نجات دهنده معروف GS-441524 که یک ویروس کرونا نیز هست، پس از فسفوریلاسیون ردسیویر است.

با توجه به فارماکولوژی سه محصول فوق، می توان دریافت که اصول Remdesivir و Molupiravir مشابه هستند که هر دو در تکثیر ویروس اختلال ایجاد می کنند. در تئوری، مولوپیراویر نیز باید برای درمان انتقال شکمی گربه استفاده شود و اثر آن بهتر باشد. بنابراین برخی از افراد در خارج از کشور واقعاً سعی کردند از Molupiravir برای درمان انتقال شکمی گربه استفاده کنند. طبق مقاله ای توسط FIP Warriors، آنها داده هایی را از یک سازنده Molupiravir به دست آوردند که شامل 286 مورد انتقال شکمی گربه از سراسر جهان بود که از این تعداد 28 مورد پس از استفاده از Molupiravir به مدت شش هفته، 258 مورد پس از استفاده درمان شدند. مولوپیراویر به مدت هشت هفته، هیچ کس فوت نکرد، و پس از 3-5 ماه عود نکرد.